药事管理--药品研究与注册管理

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1、药 事 管 理 学第四章 药品研究与注册管理1第四章 药品研究与注册管理第一节 药品研究与注册管理的发展 第二节 药品注册管理定义与概念 第三节 药品研究质量管理规范GLP/GCP 第四节 特点2第四章 药品研究与注册管理 第一节 药品研究与注册管理的发展 一、背景、历史与现状 二、目的、意义、指导思想 三、管理机构3第一节 药品研究与注册管理的发展 一、背景、历史与现状 1962年“反应停药害”事件，世界各国加强药品研究的 监督。我国改革开放30年来，完善法律法规，新药管理 、GLP、GCP、药品注册管理，源头监管得到加强。 1978年 新药管理办法（试行） 1985年 新药审批办法 199

2、9年 GLP、 GCP、仿制药品审批办法 进口药品管理办法 2002年 药品注册管理办法 2007年 修订颁布新药品注册管理办法4第一节 药品研究与注册管理的发展 二、目的、意义、指导思想 目的 1）在药品研究阶段，通过科学评价，规范药品注册 行为，保证上市药品安全有效。 2）在保证药品安全有效、质量可控的基础上，通过 行政许可、提高准入门槛、知识产权保护等手段， 鼓励创新，促进医药行业又好又快发展。 3）保障和促进公众健康。 在药品研制、生产、流通、使用等一系列环节中， 药品注册管理处于药品监管的起始阶段， 从源头上对药品安全性和有效性进行评估和监管。5第一节 药品研究与注册管理的发展 二、

3、目的、意义、指导思想药品注册监管指导思想的发展完善轨迹 保证安全有效、质量可控 鼓励创新，防止低水平重复 防止不规范和弄虚作假行为 保护合法权益，维护公众使用特殊药品需要 保护知识产权，评估药品上市价值 与国际药品研究注册监管方法接轨 以上指导思想逐渐完善， 不断提高对监管规律的认识。6 三、药品注册管理机构 国家药监局 主管全国药品注册工作 负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。 依法行使许可权，审批新药、仿制药、进口药品、 药品补充申请和药品技术转让，发给相应的药品证 明文件。 省级药监局 新药、仿制药注册申请以及补充申请的受理和形式 审查部门。 负责对药物研制和临床试验的现场核查，

4、负责药品 再注册的审批或备案；管辖范围内的药品补充申请 审批和备案。 7 药品审评中心 药品注册的技术审评机构。负责对各类药品注册申 报资料进行技术审评，提出技术审评意见，报国家 药监局审批确定。 中国药品检定研究院和省药品检验所 负责对药品标准进行复核，对注册样品进行检验。 药品认证管理中心 负责对药物非临床评价研究机构的GLP认证，药物 临床试验机构的GCP认证，以及组织对药品生产进 行现场检查。8第二节 药品注册管理定义与概念 药品注册及管理的原则 药品注册申请的类型 药品批准文号的格式 药品拟上市前注册审查过程 临床前研究内容 临床试验的类别、分期和要求 特殊审批药品 新药的监测期9

5、1. 药品注册 是指国家药监局根据药品注册申请人的申请，依 照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效 性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其 申请的审批过程。 2. 药品注册工作原则 公开、公平、公正；信息公开；保密； 3. 药品注册申请 5类 新药申请 仿制药申请 进口药品申请 补充申请 再注册申请10 新药申请是指未曾在中国境内上市销售的药品的 注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、 增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。 仿制药申请是指生产国家药监局已批准上市的已 有国家标准的药品的注册申请；生物制品按照新药申 请的程序申报。 进口药品申请是指境外生产的药品在中国境

6、内上 市销售的注册申请。 补充申请是指新药申请、仿制药申请或者进口药 品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或 者内容的注册申请。 再注册申请是指药品批准证明文件有效期满后申 请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。 114. 药品批准文号的格式 药品批准文号的格式： 国药准字H（Z、S、J）4位年号4位顺序号； 新药证书号的格式： 国药证字H（Z、S）4位年号4位顺序号； 进口药品注册证证号的格式： H（Z、S）4位年号4位顺序号； 医药产品注册证 （中国港、澳、台 制药厂商申请注册的药品） H（Z、S）C4位年号4位顺序号； 其中 H代表化学药品 Z代表中药 S代表生物制品 J代表进

7、口药品分包装 C代表产品注册 125. 药品拟上市前注册审查过程 第一阶段： 准备做药物临床研究，申报审批前期研究情况 审查临床前实验资料； 根据国家行业规划和政策，对药品上市价值进行评估； 现场核查 ；核发药物临床试验批件。 第二阶段： 临床研究已经完成，准备生产上市 审查研究机构资格，临床试验资料和执行GCP情况； 临床试验和生产现场核查 ； 核发新药证书或者药品批准文号； 可以生产、上市。13 6. 临床前研究内容 该阶段作为探索性研究，无需审批； 一旦注册需要，药品研究机构登记备案，以备现场检查 。 研究资料 药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、 剂型选择、处方筛选、制备工艺、

8、检验方法、质量指标、稳定性、 药理、毒理、动物药代动力学等。 中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究； 生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材 料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳 定性及免疫学等 以上凡涉及动物、细胞等安全性试验，必须符合GLP 146. 临床试验类别、分期、要求I期临床试验 II期III期IV期生物等效性试验 生物利用度对照 随机对照重点掌握15 I 期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学， 为制定给药方案提供依据。 （健康受试者20-30 例） II 期临床试验： 治疗作用初步评价阶段。 初

9、步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安 全性，包括为III期临床试验研究设计给药剂量方 案提供依据。 采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 （适应症病例数大于100例）16 III期临床试验： 治疗作用确证阶段。 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和 安全性，评价利益与风险关系。 试验应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 （病例数大于300对） IV期临床试验： 新药上市后应用研究阶段。 考察广泛使用后的药物的疗效和不良反应， 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关 系以及改进给药剂量等。 （病例数大于2000例） 17临床试验分期、方法、考察目的一览表 I期 健康人 20-

10、30例 重点考察安全性 II期 适应症病人 100对 随机盲法对照 重点考察有效性、推荐剂量、安全性 III期 适应症病人 300对 多中心 扩大考察有效性、安全性 批准生产上市以后 IV期 上市后监测 2000例 重点考察安全性、特殊性、不良反应 18临床试验类别（了解） 生物等效性试验 是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数 为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制 剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和 速度有无统计学差异的人体试验。生物利用度对照试验（ 18-24例 ）样品血药浓度相对生物利用度= 1对照品血药浓度血管外给药血药浓度绝对生物利用度= 静脉注射血药浓度19

11、 7. 特殊审批药品 国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑 难危重疾病的新药实行特殊审批。（优先、加快） （一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物 质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制 剂； （二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、 生物制品； （三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有 明显临床治疗优势的新药； （四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。20 实例 阿尔茨海默氏病治疗药物：目前该病是国际药 物开发领域研究的热点，也是尚未解决的医学 难题。2009年批准国产盐酸多奈哌齐片用于 治疗“重度阿尔茨海默病”增加适应症的临床研 究申请。 抗甲型H1N1流感

12、药物和疫苗：面对严峻流感 疫情形势，批准磷酸奥司他韦改进生产工艺、 扎那米韦吸入粉雾剂进口、甲型H1N1流感疫 苗生产上市。2120082009年特殊审批注册的药品 抗肿瘤药物。批准37个国产抗肿瘤药的上市，其中13个 为未曾在国内上市销售的药品。批准13个进口抗肿瘤药 的上市，其中12个为首次批准进口的抗肿瘤药。此外， 还批准了56个抗肿瘤新药进入临床试验。 抗艾滋病药物。批准两种抗艾滋病药物的国产仿制申请 （奈韦拉平片和拉米夫定片），批准两个新抗艾滋病药 的进口申请（马拉韦罗片和富马酸泰诺福韦二吡呋酯片 ）。此外，批准6个抗艾滋病新药进入临床试验，包括1 个创新性抗艾滋病疫苗。 肝炎治疗药

13、物。批准12种治疗乙型肝炎的国产药物上市 。此外，批准6个治疗乙型肝炎药品进入临床，其中1个 为全新化合物。228. 新药的监测期 国家药监局根据保护公众健康的要求，对批准生 产的新药设立监测期，继续监测该新药的安全性 。 监测期内的新药，不批准其他企业生产和进口。 （兼有知识产权保护的含义） 新药的监测期自新药批准生产之日起计算，最长 不得超过5年。23第三节 药品研究质量管理规范一、药品非临床研究质量管理规范 GLP二、 药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范 GCP 24药品非临床研究质量管理规范（GLP） 1. 背景 1972年 新西兰GLP立法 1975年 美国 FDA调查

14、了55个研究中心发现实验合格率为40%举行听证会并突检二个研究所工业与生化所 无效594/801项生物与土地所 无效24/66项 1979年 美国等国家相继立法，实行 GLP25第三节 GLP、GCP 一、药品非临床研究质量管理规范（GLP）问题 环境 水源 杀虫剂 饲料 无原始记录 无法复核 动物尸检不规范 漏检 报喜不报忧 专业人员不熟练 无专业资格 化学品不标准 无标准操作规程 细胞、菌株污染26第三节 GLP、GCP 一、药品非临床研究质量管理规范（GLP） 怎么办？ 重做复核？ 可能性？ 监督管理效率？社会效益与经济效益？ 解决思路 第一：实验室资格审查 第二；安全性试验存在的缺陷，可以通过对研究 机构、人员、研究程序的控制弥补；可以制定统 一的标准来加以弥补。27第三节