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1、员工培训市场部 2016年11月10日临床抗肿瘤药物培训内容1肿瘤的发病机制2肿瘤的治疗方法及肿瘤药物治疗的发展3肿瘤药物的分类4肿瘤药物的药理作用5肿瘤药物的耐药机制6抗肿瘤药应用原则和毒性反应 7常用抗肿瘤药物8内容总汇培训目的了解 ：肿瘤的发病机制肿瘤的治疗方法及肿瘤药物治疗的发展熟悉：肿瘤药物的分类肿瘤药物的药理肿瘤药物的耐药机制掌握：抗肿瘤药应用原则和毒性反应常用抗肿瘤药物肿瘤的发病机制肿瘤的发生与发展与基因的关系密切肿瘤的发生与基因有关肿瘤是一种由于基因行为异常导致的疾病一系列基因突变，使细胞能够异常增殖,积聚成肿块，形成新生血管，浸润性地生长，最终导致患者死亡。D.M. Livi
2、ngston The Lancet, 1998; 351 (suppl. II) : 1-29癌变机理正常细胞肿瘤细胞开 始致癌物 质如：染色体 3缺 失在一些肿瘤中 染色体组结构 显示有变化遗传物质中基 因的随机突变抗肿瘤临床治疗方法及肿瘤药物治疗的发展中医治疗手术 放疗 化疗（药物治疗） 免疫治疗抗肿瘤临床治疗方法近代肿瘤药物治疗的重要里程碑1940年盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950年发现环磷酰胺、氟尿嘧啶1990年发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000年靶向治疗、诊疗个体化1970年发现顺铂、阿霉素肿瘤药物的分类非直接细胞毒类是一类发展迅速的新作用机制的药物，要针对肿瘤分子病理过程的关键调控分子
3、为靶点的药物，如调节体内激素平衡药物和分子靶向药物（单克隆抗体类和小分子化合物类）等。 抗肿瘤药物分类细胞毒类传统化疗药物，主要通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构与功能，直接抑制肿瘤细胞增殖或（和）诱导肿瘤细胞凋亡（apoptosis）的药物，如抗代谢药和抗微管蛋白药等。 抗肿瘤药的分类根据药物的化学结构和来源分烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。根据抗肿瘤作用的生化机制分干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和 阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其 他。 根据药物作用的周期或时相特异性分细胞周期非特异性药
4、物和细胞周期（时相）特异性药物肿瘤药物的药理作用一、细胞生物学角度肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态。机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡。细胞毒类抗肿瘤药物药理作用1 2 3 2001年生理学或医学奖： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK) 细胞增殖周期动力学细胞增殖周期动力学 生长比率（growth fraction，GF） 控制点（check point） 细胞增殖周期及药物影响细胞周期非特异性药物（cell
5、 cycle nonspecific agents，CCNSA）：如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞。细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents，CCSA）：如作用于S期细胞的抗代谢药物，作用于M期细胞的长春碱类药物，仅对增殖周期的某些时相敏感，对其他时相和G0期细胞不敏感。细胞增殖周期及药物影响细胞增殖周期及药物影响二、生物化学角度 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡 细胞毒类抗肿瘤药物药理作用脱氧核苷酸DNARNA（rRNA、 mRNA
6、、核蛋白体）蛋白质酶微管柔红霉素、依托泊苷 抑制拓扑异构酶II 抑制DNA合成放线菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成长春碱类 抑制微管聚合6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成L-门冬酰胺酶 使门冬酰胺脱氨 抑制蛋白质合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博来霉素损伤DNA，阻碍修复烷化剂、顺铂、 丝裂霉素 与DNA交叉联结嘌呤合成嘧啶合成核苷酸图 2 抗恶性肿瘤药药理作用的生化机制 非细胞毒类抗肿瘤药物药理作用单克隆抗体类和小分子化合物类在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点
7、（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。肿瘤药物的耐药机制耐药性产生的机制1. 获得性耐药（acquired resistance）2. 多药耐药性（multidrug resistance, MDR）指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。
8、3. MDR形成机制P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）抗肿瘤药应用原则和毒性反应从生化机制考虑 MTX + 6-MP 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 从抗瘤谱考虑从药物用药剂量考虑小剂量长期化疗抗肿瘤药应用的药理学原则从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用序贯使用周期特异和非特异性药物。 （2）同步化作用： 序贯使用周期特异性药物。 近期毒性共有的毒性反应1. 全身反应2. 胃肠道反应3. 皮肤反应骨髓抑制，消化道反应，脱发。特有的毒性反应。远期毒性抗肿瘤药应用的毒性反应 常用抗肿瘤药物靶向药物靶向治疗药物概述靶向药物分类及代表药物简介分子靶向药物面临的问题一、靶向治疗药
9、物概述靶向治疗概念在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），设计相应的治疗药物药物进入体内特异性选择，与致癌位点相结合，并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。肿瘤治疗的新靶点具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型非常重要的大分子能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性12345肿瘤靶点肿瘤治疗的靶点靶向药物的临床优势选择性杀伤作用肿瘤细胞具有
10、更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显靶向药物与化疗药物的协同作用协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病灶理想的靶向抗肿瘤药物 与靶分子高特异性结合与靶分子结合时呈高亲合力分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应 FDA批准上市的靶向药物美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物二、靶向药物分类及代表药物简介
11、分子靶向治疗药物分类目前尚无统一分类标准按照分子量大小分类1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等2) 大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等根据作用机制分类：1)单克隆抗体：如利妥昔单抗2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度4)其他：硼替佐米单克隆抗体概述1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(muromonab-CD3Orthoclone OKT3)，用于预防器官移植术后急性排异反应。单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作
12、用。20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。概述FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体商品名 靶的 抗体类型 适应症阿伦单抗 CD52 人源化、非偶联物 慢性粒细胞白血病倍 伐珠单抗 VEGFR 人源化、非偶联物 结直肠癌、非鳞型 NSCLC和乳腺癌 西妥昔单抗 EGFR 嵌合型、非偶联物 结直肠癌、头颈部肿瘤 奥吉珠单抗 CD33 人源化卡利霉素偶联物 急性骨髓性白血病 钇90-替伊莫单抗 CD20 鼠源性、钇90偶联物 非何杰金淋巴瘤 帕尼目单抗 EGFR 人型、非偶联物 结直肠癌 利妥昔单抗 CD20 嵌合型、非偶联物 非何杰金淋巴瘤、类风 湿性关节
13、炎 碘131-托西莫单抗 CD20 鼠源性、碘131偶联物 非何杰金淋巴瘤 曲妥珠单抗 HER-2 人源化、非偶联物 HER-2过表达的乳腺 癌单克隆抗体的组成成分早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。患者使用单克隆抗体治疗会形成抗鼠蛋白抗体以抵消单克隆抗体治疗效应。单克隆抗体含有或含有更高比例的人组分蛋白，其中嵌合型抗体含65，人源化抗体含95，人型抗体含100的人蛋白。抗体分属类型亦能从药名的后缀上加以识别，即莫单抗(-momab)为鼠源性、昔单抗(-ximab)为嵌合型、珠单抗(-zumab)为人源化、 目单抗(-mumab)为人型单克隆
14、抗体。单克隆抗体的结构单抗的结构特点体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小；所携带的弹头脱离后，可较快被清除；循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达到治疗目的。单克隆抗体分类抗肿瘤单抗分两类抗肿瘤单抗药物这类药物能结合肿瘤细胞，通过直接抗原-抗体反应导致细胞死亡。如抗CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等；抗肿瘤单抗耦联物以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核素、免疫
15、毒素或细胞毒素来杀伤细胞。如抗CD20抗体和131I耦联物托西莫单抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦联物等。单抗治疗肿瘤的生物学基础与靶细胞的特异性结合：用免疫电镜和放射性同位素检测表明，抗体药物对肿瘤靶细胞显示特异性结合与内化。-治疗基础对靶细胞的选择性杀伤：体外试验，显示对肿瘤靶细胞选择性杀伤。-治疗依据。特异性分布：放射自显影表明，药物在活瘤细胞区浓度高，在肿瘤内部血管附近呈灶性分布。-靶向性治疗提高疗效与降低毒性：抗体偶联物及未偶联的抗体均可在体内显示抗肿瘤作用。动物试验结果也显示，各种偶联物均在不同程度上增强疗效和降低毒性。-增效减毒单 克 隆 抗 体 抗 肿 瘤 机 制单克隆抗体药的应用原则注意事项妊娠及哺乳期妇女、严重骨髓抑制者、过敏或敏感体质者禁用。个别患者重复应用会导致显著的免疫球蛋白水平下降，有并发肺部感染风险。肺疾患者、充血性心衰者、肝肾功能不全者、高血压、心脏病者慎用。注意单克隆抗体综合征。处理方法单克隆抗体首次输液反应发生率较高，为预防发生严重的过敏反应，可于给药前先行口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。一旦发生过敏性休克，立即给
