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1、第二十四章 抗恶性肿瘤药物的临床应用21.掌握恶性肿瘤、天然耐药和获得性耐药的定义2.掌握生物治疗和基因治疗3.了解抗恶性肿瘤药物的作用机制及常见毒性的防治*重点重点教学目的教学目的1.恶性肿瘤；天然耐药；获得性耐药；原药耐药；多药耐药 2.恶性肿瘤的生物治疗和基因治疗3.抗恶性肿瘤药的耐药机制难点难点抗恶性肿瘤药物的作用机制第一节 概述恶性肿瘤的定义恶性肿瘤细胞特点l 增殖失控l 浸润性生长l 转移性黑色素瘤上皮细胞恶性肿瘤形成的分子机制恶性肿瘤的发病率致恶性肿瘤的因素1、电离辐射2、热辐射3、机械辐射4、放射辐射遗传因素 心理因素生活方式与肿瘤 40年代：氮芥（nitrogen musta
2、rd）、甲氨喋呤（methotrexate） 50年代：抗代谢药（6-MP，6-mercaptopurine、L-门冬酰胺酶，L- asparaginase） 60年代：阿糖胞苷（cytarabine）、抗肿瘤抗生素发现 70年代：生物碱、半合成依托泊苷（etoposide）、替尼泊苷（teniposide）化学治疗的发展肿瘤的治疗方法生物反应调节剂（BRM） 抗体治疗生物治疗 靶向治疗肿瘤疫苗血管内皮抑制因子吉非替尼生物治疗：通过调动宿主天然防卫机制或外源给予机体某生物活性物质来取得抗肿瘤效应恶性肿瘤的现代治疗方法（1）免疫基因治疗 基因治疗 抑癌基因治疗自杀基因治疗tk-GCV、CD-5-
3、FC癌症的基因治疗：将目的基因用基因转移技术导入靶细胞，使其表达此基因而 获得特定的功能，继而执行或介导对肿瘤的杀伤和抑制作用，从而达到治疗之 目的 干扰素（IFN）； 肿瘤坏死因子-a （TNF-）、 IL-2，4，12恶性肿瘤的现代治疗方法（2）（一）抗恶性肿瘤药物作用的细胞生物学机制肿瘤细胞群：增殖细胞群、静止细胞群（G0）、无增殖力细胞群生长比率（grwth fraction，GF） 一、抗恶性肿瘤药物（anticancer drugs）的作用机制（二）抗恶性肿瘤药物作用的生物化学机制1.干扰核酸的生物合成2.直接影响DNA的结构、功能及其复制3.干扰转录过程及阻止RNA的合成4.干扰
4、蛋白质合成及其功能5.影响体内激素的平衡（一）根据药物化学结构和来源分类二、抗恶性肿瘤药物的分类（尼莫司汀、洛莫司汀）（L-门冬酰胺酶）（二）根据抗肿瘤作用的生化机制 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤（methotrexate） 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（fluorouracil） 嘌呤核苷酸互变抑制剂：巯嘌呤（6-mercaptopurine） 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 （hydroxyurea） DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（cytarabine）1、干扰核酸合成的药物 DNA交联剂：氮芥/环磷酰胺（cyclophosphamide） 破坏DNA的铂类配合物：顺铂 破坏DNA抗生素：丝
5、裂霉素/博来霉素（MMC&BLM） 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类/鬼臼毒素衍生物 （CPT&VP）2、直接影响DNA结构与功能的药物3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 蒽环类抗生素（阿霉素 adriamycin）/放线菌素D4、干扰蛋白质合成与功能的药物 微管蛋白活性抑制剂：长春碱类（vinblatins）/紫杉醇类 干扰核糖体功能：三尖杉生物碱 影响氨基酸供应：L-门冬酰胺酶5、影响激素平衡的药物：糖皮质激素紫杉醇（三）根据对细胞周期或时相作用的特异性分类三、恶性肿瘤的耐药性 天然耐药 natural resistance 获得性耐药 acquired resistance 根据耐药谱 原
6、药耐药 primary drug resistance多药耐药 multi-drug resistance 多药耐药多来源于天然来源的抗恶性肿瘤药物多药耐药的共同特点 天然耐药机制：药物不能达到使靶点失活的细胞内浓度；肿瘤细胞缺乏对凋亡机制的反应能力 获得性耐药机制：肿瘤细胞对药物摄取减少；药物活化酶的含量或活性低；药物灭活酶的含量或活性增加；药物作用靶位灭活酶的含量增高或与药物的亲和力降低；肿瘤细胞的DNA修复能力增加；细胞的代谢替代途径的建立和细胞对药物的排出增加。抗肿瘤药耐药的机制（1） 多药耐药机制：细胞膜表面的耐药蛋白（P-糖蛋白，P-glycoprotein等）表达增加。抗肿瘤药耐
7、药的机制（2）P-糖蛋白（P-gP）、多药耐药相关蛋白（MRP1）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和肺耐药蛋白（LRP）的比较。抗肿瘤药耐药的机制（3 ）P-gp的排药方式*23（1）药物膜泵药物扩散进入细胞后，与P-gp结合，ATP水解提供能量，导致细胞内药物浓度不断下降（2）疏水真空泵模型亲脂性抗癌药物穿过细胞膜所需时间较长，在脂质双分子层便与P-gp结合，导致药物未进入细胞内就被排出Zosuquidar：LY335979；Lanquidar：R101933第三代生命的化学，谢婷，2011，30（5）：699-703抑制P-gp的策略生命的化学，谢婷，2011，30（5）：699-703四、抗
8、恶性肿瘤药物的毒性及其防治（一）抗恶性肿瘤药物的毒性反应 近期毒性（共有毒性和特有毒性） 远期毒性大脑功能紊乱 ：Ara-C、L- 门冬酰胺酶心肌病：阿克 拉霉素肺纤维化、皮 肤色素沉着： BLM、MTX 、CTX不育、膀胱炎 等：CTX脱发：5-FU、C TX等耳聋 ：铂类药恶心、呕吐： CTX、MTX 注射部位外渗坏 死：放线菌素D 、阿克拉霉素骨髓抑制：白消 安、顺铂等神经功能障碍 ：VLB、VCR 、Ara-C、紫杉 醇毒性反应药物（二）抗恶性肿瘤药物的常见毒性的防治（1） 1、胃肠道毒性：止吐药5-HT3受体拮抗剂、甲氧氯普胺、氯丙嗪2、骨髓抑制：严格控制适应症；定期检查血常规；必要
9、辅助治 疗；严重者给予造血因子；抗生素预防感染；进入无菌病房3、肺毒性：出现肺纤维化应停药，吸氧、抗生素处理；纤维细 胞抑制剂等；出现过敏性肺毒性，停药后可恢复（二）抗恶性肿瘤药物的常见毒性的防治（2）4、心脏毒性：蒽醌类药物、大剂量环磷酰胺引起心脏毒性5、大剂量环磷酰胺或异环磷酰胺时，给予美司钠（mesna）6、大剂量甲氨蝶呤时，给与亚叶酸钙7、脱发：无有效的预防措施自检*31 恶性肿瘤、天然耐药、获得性耐药 恶性肿瘤的生物治疗和基因治疗第二节 常用抗恶性肿瘤药物一、 影响核酸生物合成药物（一）二氢叶酸还原酶抑制药-甲氨喋呤（methotrexate，MTX）MTXMTX叶酸叶酸34MTX及
10、救援剂的作用机制叶酸还原酶脱氧胸苷酸合成酶 儿童急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药 绒癌、恶性葡萄胎：1030mg/日5日，口服或肌注 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌 头颈部肿瘤：大剂量（315g/m2）静注，加用甲酰四氢叶酸（救援疗法）35临床应用 CMF：环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶，乳腺癌 CMC：洛莫司汀、甲氨蝶呤和环磷酰胺，支气管癌 COMP：环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松，恶性淋巴瘤 CAMP：环磷酰胺、多柔比星、甲氨蝶呤和泼尼松（或丙巴肼），恶性淋巴瘤36联合化疗 消化道症状 骨髓抑制 肝、肾功能损害 可致孕妇畸胎、死胎 生殖功能减退（少数）
11、色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） 局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）不良反应3738大剂量MTX给药p大剂量MTX比常规剂量高100倍（20mg/kg或1.0g/次）p大剂量MTX监测血药浓度 24h的血药浓度10mol/L 48h的血药浓度0.11mol/L 72h的血药浓度0.1mol/L39大剂量MTX给药中毒的处理p甲酰四氢叶酸解救 MTX静脉滴注的时间与毒性反应呈正相关，滴注时间不宜过长，多在6h以内。MTX剂量大，滴注时间需缩短（46h）。 甲酰四氢叶酸解救一般在MTX静点结束后224h开始，6 15mg/m2肌注或静注，每6h 1次，一般用12次，待MTX血药浓度 下降到
12、安全值以下（0.1mol/L）时停药药物相互作用 肝损害药物合用，加重肝毒性 可增加抗凝血作用 痛风患者应增加抗痛风药剂量 与水杨酸类、保泰松、磺胺类、苯妥英、四环素等合用本品血药浓度升高注意事项 肾功能异常时禁用大剂量疗法 抢救药、液体补充、碱化尿液未进行时禁用大剂量疗法 静滴不宜超过6小时，易增加肾毒性 用药期禁止哺乳（二）胸苷酸合成酶抑制剂-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）FUMP在分子水平上伪装 成肿瘤细胞核酸的重要前 体尿嘧啶核苷酸，欺骗性 的掺入RNA中，影响核酸 的功能，干扰蛋白质合成FdUMP作为胸苷酸合成酶 （TS）抑制剂，阻断DNA 复制的必须原料脱氧胸苷 酸
13、（dTMP）的合成发挥抗 肿瘤作用5-FU（二）胸苷酸合成酶抑制剂-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）相互作用临床应用不良反应l 与甲氨蝶呤合用，可使本品减效l 先给亚也酸钙60300mg静点，继而用本品，可增加本品疗效l 不宜与放疗同用l 应用本品期间禁止哺乳（三）嘌呤核苷酸互变抑制剂-巯嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）-NH2 与别别嘌醇合用 与肝毒性药药物合用 与骨髓抑制的抗肿肿瘤药药及放疗疗合并应应用，本品的疗疗效增加（四）核苷酸还原酶抑制剂-羟基脲（hydroxyurea，HU）羟基脲：主要用于慢性粒细胞白血病，对白消安无效者或发生急性变者，可选本药，主
14、要不良反应是骨髓抑制（五）DNA多聚酶抑制药-阿糖胞苷（cytarabine，araC）二、直接影响和破坏DNA结构及其复制功能的药物（一）烷化剂类-环磷酰胺（cyclophosphamide，CPA） 在体外无活性。 在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺,它在肿瘤细胞内分解出有强效的磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。活性代谢物丙烯醛（引发尿 道刺激症状）中间代谢物环磷酰胺P450 属于周期非特异性药物。 还有免疫抑制作用。 对恶性淋巴瘤疗效显著。 对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有
15、一定疗效。 治疗自身免疫性疾病临床应用 P450酶作用下转为活性代谢物的作用，因此肝药酶的诱 导剂和抑制剂均能影响其作用。 该药可增加血清尿酸水平，与抗痛风药合用，后者应增 加剂量；别嘌醇可增加本品的骨髓抑制。 与大剂量的巴比妥或糖皮质激素合用，可增加急性毒性。 该药可抑制胆碱酯酶而延缓可卡因的代谢。相互作用 消化系统：恶心、呕吐 脱发：发生率30%60% 造血系统反应：抑制骨髓，白细胞下降 出血性膀胱炎：刺激膀胱黏膜致血尿、蛋白尿 其他：黄疸、凝血酶原减少、闭经或精子减少49不良反应中毒解救 美司那注射液：2巯基乙基磺酸钠盐 （HS-CH2-CH2-SO3Na），无色澄明液体，有蒜的特臭。
16、化疗药物剂量的20%，分3次于化疗同时、化疗后4小时、8小时滴注（二）直接破坏DNA的铂类配合物（1 ）顺铂（cisplatin，DDP） 卡铂（carboplatin，CBP ）（二）直接破坏DNA的铂类配合物（2） 与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。 为周期非特异性药物。 广谱，对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。 对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也效。 主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。丝裂霉素C（mitomycin C，MMC）（三）破坏DNA的抗生类素类 能与DNA双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA
