药物化学 中枢神经镇痛药

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1、 药药 物物 化化 学学第二章 中枢神经镇痛药镇痛药l对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或 消除的药物l不影响意识 l不干扰神经冲动的传导 l不影响触觉及听觉等麻醉性镇痛药l本部分所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体 上（第三脑室及导水管周围的灰质），作用强，对锐痛 、钝痛均有效，由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药（ narcotic analgesics）。有别于后面所述的通过影响前列 腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（ antipyretic analgesics）。 l麻醉作用及成瘾性 l联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 l毒品（吗啡、可卡因、大麻）位于两侧背侧丘脑及

2、下 丘脑之间的一个矢状裂 隙。前上方经左、右室 间孔与相应侧侧脑室相 通，向后下经中脑水管 与第四脑室相通。镇痛药分类（按来源分）l吗啡生物碱 吗啡l半合成镇痛药 二氢埃托啡，丁丙诺啡哌啶类 哌替啶，芬太尼氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬吗啡烃类 布托啡诺苯吗喃类 喷他佐辛其他 布桂嗪，曲马多l内源性镇痛物质 脑啡肽，内啡肽 全合成镇痛药一、吗啡及其衍生物典型药物 结构改造及衍生物 构效关系（一）典型药物吗啡 Morphine17-甲基-3-羟基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6-醇盐酸盐 三水合物 1、结构特点1) 母核为多氢菲； 2) 由五个环组成； 3) 两个羟基； 4) 有五个

3、手性碳；（5，6，9，13，14 ）,天然品为左旋； 5) 5，6，14上的氢与乙胺链成顺式 4,5上的氧桥与乙胺链呈反式； 6) B/C顺式、 C/D反式 、C/E顺式；2、来源及发展l罂粟科（papaveraccae）植物罂粟 l未成熟果的浆汁 l阿片中至少含有25种生物碱 lMorphine含量最高l主要镇痛成分 阿片成分l吗啡10 % 可待因0.5 % 蒂巴因0.2 % 罂粟碱1.0 % 那可丁6.0 %发展-Timeline19001804从阿片中提 取分离得到 纯品 Morphine1847确定分子式为 C17H19NO31927阐明 化学结构1952全合成成功1968证明绝对构型

4、工艺过程阿片滤液提取液碱液粗品精品加热过滤溶剂提取碱化分层盐析过滤精制成盐水生石灰3、理化性质l酸碱性l还原性（氧化反应）l脱水及分子重排 l鉴别反应1）酸碱性lMorphine为两性物质l叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 l能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床 上常用盐酸盐 l3位酚羟基显弱酸性 lpKa 9.9l可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 2）氧化反应l含酚及氮杂环易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡）和 N-氧化吗啡 l空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反 应 氧化产物双吗啡（伪吗啡）N-氧化吗啡

5、3）脱水及分子重排l酸性溶液中脱水重排，生成阿朴吗啡 l 对呕吐中枢有显著兴奋作用l 临床上用作催吐剂 阿朴吗啡的性质 l具 邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化 l可被稀硝酸氧化为邻醌 呈红色 4）吗啡的鉴别反应la.与中性三氯化铁试液呈蓝色酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因lb.与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）lc.与钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（ Frhde反应） 4、代谢lN脱甲基变为去甲基吗啡 l去甲基吗啡活性低、毒性大 l 20%为游离型主要经肾脏排出 5、作用l作用阿片受体而发挥 镇痛、镇咳和镇静作用； l用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；l缺点：中枢抑制

6、，成瘾性，耐受性；作用机制l中枢阿片受体的激动剂 l阿片受体分为、和四种亚型 l不同受体兴奋产生各自的生物效应 （二）结构改造l克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用1）羟基的改造C3 OH 甲基化 可待因 镇痛作用弱，临床最有效的镇 咳药之一，轻度成瘾性；C3 、C6 OH 乙酰化 海洛因 镇痛作用强于吗啡，成瘾 性毒性更严重； 2) C7 、C8双键还原 氢吗啡酮 镇痛作用强于吗啡，成瘾 性毒性更严重；可待因氢吗啡酮海洛因3）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代， 拮抗活性增加； （3-5碳取代基） 烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于 解救吗啡中毒；纳洛

7、酮，阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；烯丙吗啡 纳洛酮4）C6 、C14之间引入桥基作用增强埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；丁丙诺啡（叔丁啡）长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显 副作用二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂；二氢埃托啡丁丙诺啡总结：激动剂：有镇痛作用，有成瘾性； 镇痛药吗啡、海洛因、埃托啡；拮抗剂：无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒纳洛酮、二甲啡；双重作用药物（拮抗性镇痛药，部分激动剂,混合型激动-拮抗剂） ：有镇痛作用，成瘾性无或很低；非成瘾性镇痛药烯丙吗啡、丁丙诺啡；（三）镇痛药的结构特征（构效）l分子中有一平坦的芳环； l有一碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳 离子，碱性中

8、心和平坦结构在同一平面上；l有哌啶或类似于哌啶的空间结构 l烃基突出于平面的前方。镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮Structure-Activity Relationship of Opiod Analgesics1、分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和 受体相应部位通过范德华引力相结合 2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺N原子 ，在生理PH条件下，可大部分电离为阳离子， 以便与受体表面的阴离子部位结合。 3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上 ，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突 出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合。 4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与 叔胺N

9、原子之间的距离相隔二个碳 5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键）可 增加镇痛效力。三点结合的受体图象三点结合的受体图象Models of the Opiod Receptora. 阴离子受点b. 适合芳环的平坦区c. 凹槽具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面 的阴离子受点缔合。 具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。 烃基链部分（吗啡结构中C15C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应 1、三点结合的受体模型 ABCD埃托啡 PEO2、 四点结合的受体模型A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区） 三点

10、结合的受体图象受体l平坦的结构镇痛药l平坦的芳环 阴离子部位 方向合适的空穴 ，与哌啶环相适应 碱性中心，能在生理pH 下大部分电离为阳离子， 有哌啶或类似于哌啶 的空间结构。而烃基 突出于平面的前方假说的缺陷l埃托啡与Morphine结构相似，但埃托啡的镇痛活性却比 Morphine高万倍 l激动剂与拮抗剂的作用 是研究阿片受体的工具药物，可用于吗啡类中毒后的 解救,解除呼吸抑制并使血压上升。二、合成镇痛药分类哌啶类 哌替啶，芬太尼氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬吗啡烃类 布托啡诺苯吗喃类 喷他佐辛其他 布桂嗪，曲马多开链苯基吡啶吗啡烃吗啡喃（一）哌啶类盐酸哌替啶（杜冷丁） Pethidi

11、ne Hydrochloride1、结构和命名l1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐lMethyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride结构特点l相当于Morphine A、D环类似物 2、合成 l水解性 （酯）l酸催化下易水解 l在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏3 3、理化性质、理化性质4、代谢lN去甲基，酯水解l主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 l去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用 较大5、作用l本品为阿片受体激动剂 l用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Mor

12、phine的1/10 l成瘾性亦弱，不良反应少l起效快，作用时间短l口服效果较Morphine好 l具解痉作用6、同类药物l氮原子上基团改变 阿尼利定安那度尔芬太尼 酯基的改变 环上取代基的引入等 （二）氨基酮类盐酸美沙酮lMethadone hydrochloridel盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮1、结构命名l4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐结构特点l开链化合物 l具与Morphine的哌啶环(D)相似构象 l羰基碳带部分正电荷 l与氮上独电子对有亲核性 2、旋光性l一个手性碳 l镇痛活性：左旋体（-145） 右旋体 l用外消旋体 3、作用l为阿片受体激动剂

13、 l镇痛效果比Morphine、哌替啶强 l左旋体镇痛作用20倍于右旋体 l适用于各种剧烈疼痛 l显著镇咳作用作用特点：毒性较大 l有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小 成瘾性较小 l临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法） 4、同类药物(开链) 盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺（三）吗啡烃类l结构特点：保留吗啡的 A,B,C,D环左啡诺 布托啡诺左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡； 布托啡诺(丁啡喃) 第二代混合型激动拮抗剂； (四)苯吗喃类喷他佐辛 Pentazocinel镇痛新母环l3-苯并吖辛因1、结构特点l保留吗啡结构中的A，B，D三环2、光学活性l三个手性碳，具旋光性 l左旋体的镇痛

14、活性比右旋体强20倍 l环上6，11位甲基呈顺式构型 l用消旋体 3、作用l阿片受体部分激动剂 l大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 l用于镇痛 l镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍 l副作用小，成瘾性小l第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药 4、结构改造l变换氮原子上的取代基其它苯吗喃类药物非那罗辛氟镇痛新三、内源性镇痛性物质l阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内源性镇痛 性物质 脑啡肽l1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（ Enkephalins） l亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）l甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin） 脑啡肽l

15、在脑内分布与阿片受体分布相似 l与阿片受体结合后产生Morphine样作用 内啡肽（Endorphins）l拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 l随后又在垂体中分离出-内啡肽（ -endorphin）和强啡肽A（Dynorphin A） l现已发现与Morphine作用相似的肽类20多种 结构分析l脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构镇痛药研究方向l寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药l阿片受体和受体亚型的发现l新的靶点1.寻找专属性的受体激动l目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结 合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与 受体结合，产生致幻等副作用 l寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低 毒的非成瘾性镇痛药 2. 提高对受体亚型的选择性l发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 l1受体为纯镇痛受体 l2受体与一些副作用有关 l如呼吸抑制作用等 l寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的 镇痛药3. 新镇痛药靶点的研究l谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛 药靶点 l可望得到新型无成瘾性的镇痛药l减少阿片类的用量和副反应 主要学习内容l重点药物：吗啡，哌替啶 l吗啡的结构、结构特点、性