硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用

《硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用（38页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用大连医科大学附属第一医院 心内科 刘 俊1. 1768年英国皇家医学院医师William Heberder 首次描述了心绞痛的症状2. 1847年合成炸药-硝酸甘油3. 1867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛4. 1879年William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在Lancet杂志5. 1950年增加了用于预防心绞痛发作的适应症6. 1970年开始用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死 硝酸酯简史7.1980年发现硝酸酯新的药理作用：抑制血小板聚集改善血粘度使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常抑制血管平滑肌增生 8.1987年发现硝酸酯细胞水

2、平的作用机理：硝酸酯是EDRF的前体药物硝酸酯所产生的NO能替代EDRF内皮依赖性血管舒张因子9. 1999年在德国柏林举行“硝酸酯120年”大会,纪念其临 床应用120周年硝酸酯简史鸟苷环化酶三磷酸鸟苷 GTP环磷鸟苷 cGMP硝酸酯制剂血管平滑肌特异性 硝酸酯受体巯基-SH 激活Ca2+进入细胞内减少肌质网摄取Ca2+增加 细胞Ca2+内流减少血管扩张机 制NO硝酸酯的血液动力学效应平滑肌细胞舒张 扩张血管降低前负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力PCP / PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉 扩张静脉 容量血管小动脉 扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡

3、O2 消耗O2 供PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure硝酸酯类药物的剂型 速效类硝酸甘油、硝酸甘油口腔喷雾剂、消心痛口腔喷雾剂等 中效类消心痛、5-单硝酸异山梨醇酯等(欣康) 长效类硝酸甘油软膏、贴片、皮肤喷雾剂5-单硝酸异山梨醇酯缓释制剂(欣康.异乐定等)常用硝酸酯类药物 硝酸甘油-GTNGTN 二硝酸异山梨醇酯（消心痛）-ISDNISDN异舒吉 单硝酸异山梨醇酯-ISMNISMN欣康几种不同硝酸酯的比较硝酸甘油消心痛5-单硝酸酯起效1-2min舌下1-2min舌下15-20min口服 30-

4、60min口服 峰值 4-5min 6min舌 30-120min口 90-180min口服半衰期2-8min30-40 min4-5 hrs生物利用度55% 贴膜40-60%下舌100% 口服l 20-30% 口服 首过代谢有有无 脂溶性活性代谢产物无IS-2-MN无 IS-5-MN剂型 舌下/静脉/贴膜口服/静脉口服/静脉达稳态血药浓度时间GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5单硝10-25 min.150 min.20 hours常规硝酸酯静脉给药的优点 避免肝脏首过代谢效应 迅速达到治疗量的血药浓度 便于临床调整剂量 易于维持恒定的血浆药物水平 输注停止后作用在短时间内消失硝酸

5、酯剂量血管效应 基线静脉 (容量血管)动脉 (传导血管)小动脉 (阻力血管)硝酸酯剂量Jonathan Abram et al. American Heart Journal, Volume 110, No.1, part 2, 7/85 小剂量可扩张容量血管，静脉回流减少、 左室舒张末压下降 中等剂量可扩张传输动脉（如心外膜下的冠状动脉）； 大剂量可扩张阻力动脉，降低血压 当冠状动脉狭窄90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流量； 硝酸酯剂量血管效应在心力衰竭中的应用-1 V-HeFT I研究: 扩血管药心力衰竭研究IVasodilator-Heart Failure Trial I随机、双盲研

6、究入选642例，慢性心力衰竭患者使用药物为：肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I）哌唑嗪、安慰剂随访3年，观察预后终点：死亡率结果：H+I与安慰剂或哌唑嗪比较降低心衰的死亡率肼苯哒嗪加硝酸酯类治疗8周和1年后的左室射血分数明显增加V-V-HeFTHeFT I: I: 肼苯哒嗪和肼苯哒嗪和ISDNISDN合用与安慰剂和哌唑嗪比较合用与安慰剂和哌唑嗪比较Cohn JN et al. New Engl J Med 1986; 314:1547-155200.10.20.30.40.50.60.70122436时间（月）累计病死率（）安慰剂 n=273哌唑嗪 n=183肼苯哒嗪ISDN n=186Hydra

7、l+ISDN vs Pla RRR 34%P=0.028在心力衰竭中的应用-2 V-HeFT II研究: 扩血管药心力衰竭研究II Vasodilator-Heart Failure Trial II 扩血管药对慢性充血性心力衰竭死亡率的影响老兵管理处合作性研究结果随机、双盲研究入选804例慢性心力衰竭患者使用药物：依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I）随访2.5年：结果：依那普利改善生存率优于H+I (病死率18vs25)联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好在心力衰竭中的应用-3 A-HeFT: 美国黑人心衰试验 在ACEI/BB/利尿剂/洋地黄治疗的基础上2001年Tay

8、lor等随机、双盲研究入选1050例黑人晚期心力衰竭患者使用药物：肼苯达嗪硝酸异山梨酯，安慰剂随访3年：发现与单用标准疗法者相比结果：硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用患者的总死亡率降低了43%心力衰竭首次住院率减少了33%显著改善了患者的生活质量由于两组患者很快就显示出非常显著的差异因而该研究被提前终止A-HeFT: 美国黑人心衰试验BiDi(硝酸酯肼苯哒嗪) vs 安慰剂临床事件 BiDi安慰剂 RRR p所有原因死亡 6.2% 10.2% 43% 0.01 心衰住院 16.4% 24.4% 33% 0.0012004年11月美国AHA年会(n=518 ) (n=532)静脉滴注异舒吉4 mg/h

9、对肺动脉舒张压作用Unverdorben et al., Z Kardiol, 78 (Suppl. 2); 88-94, 1989Placebo 4 mg i.v. ISDN4030201000422.524hours肺动动脉舒张张末压压 (mmHg) 异舒吉4mg/h滴注24h，持续稳续稳 定降低肺动动脉舒张压张压严重左心衰静脉滴注异舒吉的剂量效应关系：Gwilt DJ et al., Eur Heart J, 4, 712-7, 1983滴 注 Isoket 的 速 度(50-800 g/min)453525155压 力 (mmHg)4030201000 5010020040060080

10、0平 均 肺 动 脉 压肺 动 脉 舒 张 压平 均 右 房 压速尿和异舒吉对急性心肌梗死后左心衰竭的作用Nelson GIC et al., Z Kardiol. 72 (Suppl. 3); 141-6, 1983心输出量肺动脉压(mmHg)3.02.52.026 24 22 20 18 16 Control306090306090Control MinutesMinutes速尿(1mg/kg)异舒吉(50-200 ug/kg/h)异舒吉在显显著降低肺动动脉压压的同时时，不影响心输输出量异舒吉与多巴酚丁胺合用治疗急性心力衰竭Verma SP et al., J Cardiol Pharma

11、col, 7; 943-7, 1985每搏输出量 (ml/m)4540350 14182226异舒吉多巴酚丁胺Control*肺动脉锲压(mmHg)* p ESC Guidelines 2005 静脉硝酸酯-剂量的调整对于急性心力衰竭的患者*：- 如果收缩压降低至90-100mmHg时，须减少剂量 - 如果血压继续下降，须停止用药- 但临床应保证用药后平均动脉压下降10mmHg* * ESC Guidelines 2005 异 舒 吉 的 剂 量1)冠脉内注射剂量 ：2mg/次冠脉内注射。主要用于PTCA或冠脉造影时预防及治疗冠脉痉挛2)静脉内推注剂量 ：1020mg/次。主要用于处理急性心源

12、性肺水肿时开始时应用一次推注，剂量可根据病人的病情和体重调整然后静脉点滴610mg/h3)静脉滴注的剂量：初始剂量可以从2mg/h开始，然后根据病情需要每隔20分钟递增2mg/h，直至达到最佳治疗效果硝酸甘油静脉应用注意点 如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以5g/分作为为起始剂剂量，如需要可每3-5分钟钟以5g/分增加滴速，如20g/分尚未见见效，可以大剂剂量10-20g/分增速 但规规定最大滴速应应使最大血压压下降 ESC Guidelines 2005 硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉 Isoket iv. ） 珠海许瓦兹 规格: 10mg/10ml 批号：4184401/4184201/

13、4184101/4184301 硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液） 山东齐鲁 规格: 10mg/10ml,5mg/5ml 批号：01010112/00070272/01020102/01010121 单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液） 山东鲁南 规格: 20mg/5ml 批号000532/000910/001111/010310三种硝酸酯静脉注射液的质量分析中国新药与临床杂志，2002；21：595598异舒吉鲁南欣康三种静脉注射剂渗透压比较中国新药与临床杂志，2002；21：595598异舒吉 0.5ml爱倍0.5ml鲁南欣康0.5ml5% Glucose 4.5ml*260528 493

14、0.9% NaCl 4.5ml*286 543 510*250 mOsm/kg , *274 mOsm/kg 10倍稀释后静脉注射液的渗透压中国新药与临床杂志，2002；21：595598异舒吉爱倍鲁南欣康渗透压(mOsm/kg) 28931912930助溶剂(丙二醇)未检出 24-28%17-22%中国新药与临床杂志，2002；21：595598不同硝酸酯针剂的质量比较渗透压 与助溶剂比较 高渗透压 乳酸性酸中毒 中枢神经系统抑制 溶血 降低肝素的活性助溶剂丙二醇的不良反应 影响人体正常渗透压 注射部位静脉炎 操作烦琐,必须稀释给药 难以控制输液量丙二醇升高渗透压可导致丙二醇的弊端还有 主要

15、经肾脏代谢，即使肾功正常者也可能出现 体内丙二醇储留，对肾功不全患者危险性更大 研究表明，当丙二醇加入GTN中后，会与肝素 相互作用使后者失去抗凝特性（Colal.,1985 ），所以含有丙二醇的制剂不能与肝素一同使 用v常与阻滞剂合用,疗效优于单用药v每天用药应有68小时间歇时间,以减少或消除耐受性v剂量应个体化,个别病例可用至100mg200mg/dv禁忌与西地那非(伟哥)合用v低血容量或右室梗死的AMI患者慎用,从小剂量开始,避免发生低血压和低心排v不能用于严重主动脉瓣狭窄或梗阻型肥厚性心肌病v病情稳定可改口服硝酸酯类药物缓释制剂欣康.异乐定等合理使用硝酸酯类药物严重贫血患者为什么禁用硝酸酯？ 严重贫血患者因为心脏一直处于高排状态，可引 起贫血性心脏病，使心肌耗氧量增加 硝酸酯（尤其硝酸甘油）可使部分亚铁离子氧化 成高铁离子，从而使Hb携O2能力降低，加重心肌 缺血