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1、降压药的分子药理学 Molecular Pharmacology of Antihypertensive Agents 朱 海 波中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所 心脑血管药理研究组 1INTRODUCTION Hypertension is the most cardiovascular disease, which is a major risk for stroke, heart failure, renal failure, and closely correlated with coronary disease as well as diabetes. However, th
2、e exact mechanisms of hypertension has not been fully clear. As many as 43 million adults in the United States systolic and/or diastolic blood pressure above 140/90 mmHg. Arterial pressure is the product of cardiac output and peripheral vascular resistance. Drugs lower pressure by actions on either
3、the peripheral resistance or the cardiac output or both. The cardiac output may be reduced by drugs that either inhibitmyocardial contractility or decrease ventricular filling pressure. 2 Antihypertensive Drugs 概念：凡能降低血压而用于高血压治疗的 药物称为抗高血压药(antihypertensive drugs)。高血压定义：一种以动脉血压升高为特征，可伴有心脏、血 管、脑和肾等器官功
4、能性或器质性改变的全身性疾 病。注：高血压是指体循环动脉收缩期和（或）舒张期血压持续增高，一般指非 同日三次测量血压，当收缩压140mmHg和（或）舒张压 90mmHg，高血压诊断 即可成立。3讲讲 座座 提提 要要第一节 抗高血压药物的分类第二节 常用抗高血压药物的分子作用机制第三节 正在研制中的降压药第四节 抗高血压药的发展及趋势第五节 基因治疗高血压的研究进展4第一节第一节 抗高血压药物的分类抗高血压药物的分类5 1. 1. 利尿药利尿药 如氢氯噻嗪等。如氢氯噻嗪等。 2. 2. 交感神经抑制药交感神经抑制药 中枢性降压药中枢性降压药 如可乐定、莫索尼定等。如可乐定、莫索尼定等。 神经节
5、拮抗药神经节拮抗药 如樟磺咪芬等。如樟磺咪芬等。 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 如利血平、胍乙啶等。如利血平、胍乙啶等。 肾上腺素受体拮抗药肾上腺素受体拮抗药 如普萘洛尔等。如普萘洛尔等。 3. 3. 肾素血管紧张素系统抑制药肾素血管紧张素系统抑制药 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 如卡托普利等。如卡托普利等。 血管紧张素血管紧张素II II受体拮抗药受体拮抗药 如氯沙坦等。如氯沙坦等。 肾素抑制药肾素抑制药 如雷米克林等。如雷米克林等。 4. 4. 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 如硝苯地平等。如硝苯地平等。 5. 5. 血管扩张药血管扩张药 如肼屈嗪和硝
6、普钠等。如肼屈嗪和硝普钠等。 6. 6. 钾通道开放剂钾通道开放剂 目前，国内外应用广泛或称为第一线抗高血压药物的是目前，国内外应用广泛或称为第一线抗高血压药物的是利尿降压药、钙通道阻滞药利尿降压药、钙通道阻滞药、 受体拮抗药和肾素受体拮抗药和肾素- -血管紧张素系统药物（血管紧张素转化酶抑制药或受体拮抗药血管紧张素系统药物（血管紧张素转化酶抑制药或受体拮抗药等四大类药物。等四大类药物。6Classification of Antihypertensive Drugs Classification of Antihypertensive Drugs by Their Primary Site
7、or Mechanism of Actionby Their Primary Site or Mechanism of Action Diuretics1.Thiazodes and related agents (hydrochlorothiazide, chlorthalidone,etc)2. Loop diuretics (furosemide,bumetanide,torsemide,ethacrynic acid)1.3. K+-sparing diuretics (amiloride, triamterene, spironolactone)Sympatholytic Drugs
8、 1.Centrally acting agents (methyldopa,clonidine, guanabenz, guanfacine)2. Adrenergic neuron blocking agents (guanadrel, reserpine)3.VasodilatorsCa2+-Channel Blockers Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (captopril, enalapril, ramipril)Angiotensin II-Receptor Antagnsists (losartan, candesartan,
9、irbesartan)7第二节 常用抗高血压药物Commonly Used Antihypertensive Drugs8一、利尿药 Diuretics Diuretics increase urine formation by blocking some of the Na+ reabsorption in the glomerular filtrate. Different classes exert effects at various sites within the nephron: Loop diuretics Thiazide diuretics Potassium-sparin
10、g diuretics.Extracted from 9常用利尿药作用环节药物尿电解质的排泄排钠力 作用部位及机制NaKClHCO3 高效利尿药呋塞米 布美 他尼 31 4 / 23袢升枝粗段 （髓质、皮质）抑制 Na-K2Cl 转运系统 中效利尿药噻嗪类 氯肽酮 21218 远曲小管近端，抑制NaCl重吸收低效利尿药螺内酯 氨苯蝶 啶 阿米洛 利11/2远曲小管和集合管，拮抗醛固酮或直接抑制 Na -K交换乙酰唑 胺12 3 4 近曲小管，抑制碳酸酐酶一、利尿剂（DIURETICS）10一、利尿剂（DIURETICS）The exact mechanism for reduction of
11、arterial blood pressure by diuretics is not certain. Initially, the drugs decrease extracellular volume and cardiac output.However, the hypotensive effect is maintained during long-term therapy because of reduced vascular resistance. Potential mechanisms for reduction of vasuclar resistance by a per
12、sistent albeit small, reduction in body Na+ include a decrease in interstitial fluid volume; a fall in smooth muscle Na+ concentration that may secondarily reduce the intracellular Ca2+ concentration, such that cells are more resistant to contractle stimuli; and a changeIn the affinity and response
13、of cell surface receptors to vasoconstrictor hormones.11降压作用机制用药初期，排钠利尿造成体内钠水负平衡，使细胞外液和血容量减少，从而使心输出量减少和血压下降。长期使用，可降低外周血管阻力，机制是持续地降低体内Na+及降低细胞外液容量，平滑肌细胞内Na+ 浓度降低可通过Na+Ca2+交换机制导致细胞内Ca2+浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。诱导动脉壁产生扩血管物质如缓激肽和前列腺素。过量摄入NaCl能使利尿药减弱，限制NaCl摄入则是其增效，证明排钠是利尿药的主要降压机制。12临床应用氢氯噻嗪降压作用弱而缓慢，大多数病
14、人在用药后24周内见效，少数病人需要更长时间。但能协同或增强其他降压药的降压作用，且克服血管扩张药、交感神经抑制药等引起的水钠潴留等不良反应。近年报道，利尿剂可降低高血压并发症如卒中、左心衰竭的发病率和死亡率。价格低廉，应用小剂量（12.5 25mg/次/日）时不良反应少，不易产生耐药性，可作为轻度高血压首选药物，适用于黑色人种、老年、肥胖的高血压患者，而不用于高血脂症、高尿酸血症、糖尿病及低血钾患者，高血压合并左室肥厚或痛风者不用氢氯噻嗪。与留钾利尿药如阿米洛利（amiloride)合用可防止低血钾。与降低肾素的药物如普萘洛尔和卡托普利合用可减少其因激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起的血浆
15、肾素活性增高和促进醛固酮作用。13二、钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers14细胞细胞CaCa2+2+调控调控内质网Ca2+Na+Ca2+Na+-Ca2+ 交换Ca2+渗漏CaCa2+2+通道通道Ca2+ 1.电压依赖性（voltage dependent Ca2+ channel，VDCC)(L、T、N、R、P、Q）2.受体操纵性（voltage dependent Ca2+ channel, ROC)胞外Ca2+内流胞内Ca2+释放Ca2+ Ca2+泵15二、钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers钙通道阻滞剂，也称钙拮抗剂（CEB)是指在通道水平上选择性地阻滞经细胞膜 上的钙离子选择性通道进入细胞内、从而减少细胞内Ca2+浓度的药物。 History:1967年，在关于心绞痛药物普尼拉明(prenylamine) 的作用机制的研讨会上，德国的Fleickenstein第一次提出这 类药物的作用涉及钙的概念，其依据是普尼拉明可阻滞心肌钙-依赖性的兴奋- 收缩偶联。1970年，在伦敦会议上集中讨论了钙在心脏中的作用。国际药理学联合会根据药物的作用部位，将作用于电压依赖性钙通道的药物 分为三类：I类: 作用于L型钙通道，结合部位在1亚单位，II类：选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物
