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1、阻滞剂的临床应用北京协和医院心内科 严晓伟受体阻滞剂的作用机制 抑制过度激活的交感神经儿茶酚胺对心肌的毒性作用主要通过 1 受体通路介导 与RAS 间的相互作用 长期治疗延缓 、逆转心肌重构的生物学效应 冠脉血流有利的重分配受体阻滞剂的作用机制 减慢心率 即刻作用 改善心肌缺血增加舒张期灌注 长期作用改善预后心率是独立的心血管危险因素 抗心律失常作用 自律性、折返激动、触发激动 室颤阈 独有的作用防止猝死不同静息心率个体校正后的存活曲线Cumulative survivalCumulative survivalRHR in RHR in quintiliesquintilies- 83 - 8
2、3 bpmbpm1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00Years after enrolmentYears after enrolmentFigure 1 Figure 1 adjusted for age, adjusted for age, gendergender, hypertension, diabetes mellitus, cigarette smoking, clinically , hypertension, diabetes mellitus, cigarette smoking, clinically significant c
3、oronary vessel,significant coronary vessel, EF EF, recreational activity, treatment with , recreational activity, treatment with antiplateletsantiplatelets, , diuretics, diuretics, -blockers, and lipid-lowering drugs. RHR, resting heart rate.-blockers, and lipid-lowering drugs. RHR, resting heart ra
4、te.n=24,913FU 14.7 yearsAriel Diaz et al. EHJ 2005reference 1.06 (0.97-1.17)1.09 (0.98-1.21)1.16 (1.04-1.28)1.32 (1.19-1.47)(p-value83 - 83 bpmbpm1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00Years after enrolmentYears after enrolment不同静息心率患者校正后的因心血管死亡的存活曲线Figure 2 Figure 2 Asterisk indicates adjusted as
5、 Figure 1 plus BMI. CV, Asterisk indicates adjusted as Figure 1 plus BMI. CV, cardiovas-cularcardiovas-cular; RHR, resting ; RHR, resting heart rate.heart rate.n = 24,913 FU 14.7 yearsAriel Diaz et al. EHJ 2005reference 1.05 (0.97-1.17)1.07 (0.98-1.21)1.14 (1.04-1.28)1.31 (1.19-1.47)(p-value0.24s、中度
6、心力衰竭的患者。 上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。 大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1-阻滞剂。伴糖尿病（DM2）的高血压患者 交感神经兴奋性显著升高1101009080706050403020100 EHT+DM2EHTDM2NTP0.05P0.01P0.001Huggett et al, Hypetens. 2004交感活性(Impulses/100 beats)无MS和EHTEHTMSMS+EHTSawicki PT J Int Med 2001;250:11 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病 合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用受体阻滞剂降
7、低早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验 3658MIAMI研究 1250ISIS研究 1522Malmberg et al. 2969急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）Gundersen et al. 3463Kjekshus et al. 4956BHAT研究 2535-阻滞剂可防止糖尿病和非糖尿病患者心衰的发展，因而-尽管-受体阻滞剂可掩盖降糖药所引起的低血糖症状；或促发胰岛素抵抗医师仍应将-受体阻滞剂应用于糖尿病患者 中国2007、ACCAHA 2005 心衰指南 MERIT-HF: 糖尿病患者危险降低Deedwania P, et al. AC
8、C 2002-30-20-10010总死亡率总死亡 / 住院率总死亡 / 心衰住院率 21% 15% 29%Risk reduction* 美托洛尔组（n=495） vs 安慰剂组（n=490）* Time to first event* Time to first event5-5-15-25-37%-37%- -3535% p=0.0026p=0.0026p=0.0002p=0.0002108/72108/72186/128186/128All randomized randomized 心力衰竭住院 Deedwania P et al, Am Heart J 2005;149:159-6
9、7MERIT-HFMERIT-HFNo. of patientsNo. of patientsDiabetesNon-diabetesNon-diabetes Placebo Metoprolol CR/XL糖尿病 报告的所有不良反应高血糖反应120240.2% 低血糖反应2340.1% 糖尿病溃疡144 新发糖尿病43-0.1%患者总数331350.3%Wikstrand J et al, Postgraduate Med 2002; pp 16-23 Deedwania et al, Am Heart J, 2005;149:159-671 所有糖尿病患者2 所有使用胰岛素的患者3 1例患
10、者可以在同一系统发生多种不良反应不良反应安慰剂美托洛尔 治疗1年的 缓释片 净差值 n=2001n=1990-降低非心脏手术围术期心脏事件的风险仍在讨论DECREASE I Cardiac death and non-fatal MI after non-cardiac surgeryDays after surgery2890 % relative risk reduction for cardiac events with -blockerPoldermans D et al.: N Engl J Med 1999;341:1789-9471421Standard care40%30%20
11、%10%0%p 0.001 (log-rank-test) BisoprololPercentage of patientsPoldermans D et al., N Engl J Med 1999;341:1789-94DECREASE V - Incidence of All-Cause-Death or MI50%40%30%20%10%0%07142128036912Days since surgeryMonths since surgeryBest medical treatment and prophylactic revascularizationBest medical tr
12、eatment onlyPoldermans et al. JACC 2007; 49:1763-9 Best medical treatment and prophylactic revascularizationBest medical treatment onlyRelation of Beta-BlockerInduced Heart Rate Lowering and Cardioprotection in HypertensionBangalore S, et al. JACC 2008Beta-BlockerInduced Heart RateRelated non-Fatal
13、MI and CV Death Beta-BlockerInduced Heart RateRelated Heart Failure and All Cause Death阻滞剂降低心率与CV事件的相关性与MI和CHF不同，该荟萃分析显示，阻滞剂用于高血压患者在降低心率的同时，增加心血管事件和死亡的发生率。 药物引起的心动过缓使前向压力波和反射波重叠，中心动脉压升高 荟萃分析包括的绝大部分是阿替洛尔的研究，主要可能还是反映了阿替洛尔的作用 心率是公认的 1- -阻滞的指标阻滞的指标 心率达标：清晨静息心率减慢到5560次/分UA/ACS清晨静息心率减慢到5060次/分（ 1-受体有效阻滞）以
14、此剂量长期维持 美托洛尔缓释片起始剂量应为50mg qd.每隔12周上调剂量心衰患者起始剂量应为12.5mg qd.每隔24周上调剂量 长期用药后的撤药方法（特别是CHD者）：剂量每周减半一次，降至50mg qd或最小量后，至少维持10天Prichard BNC, et al. Blood Pressure 2001, 10:366-386有效的1 -阻滞（effective 1- blockade）受体阻滞剂的选择应用 脂溶性 无 I SA 1-选择性或非选择性？ 受体分布和生理效应 临床试验证据 抑制2 受体后的溶交感作用-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护 （一级预防试验）试验名称药物亲脂性心
15、脏保护Coope 5: 335-371有ISA的阻滞剂0死亡率降低（%）无ISA 非选择性有ISA 选择性有ISA 非选择性布新洛尔的药理特性 布新洛尔有很强的2阻滞和微弱的1阻滞作用 2受体存在于突触前交感神经，激活后增加NE释放为正反馈作用因而布新洛尔有独特的“溶交感”(Sympatholytic)作用使衰竭心脏-不可逆地丧失了肾上腺素能的支持 BEST试验入选的大部分是进行性心衰患者，很可能是布新洛尔强大的“溶交感”作用对这类患者不利交感神经激活交感神经激活 2 2受体受体 1 1受体受体a a1 1受体受体靶器官损伤靶器官损伤 & & 代谢紊乱代谢紊乱美托洛尔美托洛尔 比索洛尔比索洛尔
16、卡维地洛卡维地洛 a a： 1,21,2=1=1：7 7高血压患者交感激活状态选择用药普萘洛尔普萘洛尔阿罗洛尔阿罗洛尔 a a1 1： 1,21,2=1=1：8 8拉贝洛尔拉贝洛尔 a a1 1： 1,21,2=1=1：3(v),1:7(p)3(v),1:7(p)倍凡洛尔倍凡洛尔 a a1 1： 1=11=1：1414 阻滞剂能激活脂蛋白酶，阻断作用能抵消2阻断引起的糖、脂质代谢紊乱。、阻滞剂在常规剂量下可能更少引起糖代谢的紊乱 、阻断作用有利于降低外周血管阻力，降低中心动脉压 、阻滞剂在常规剂量下较少引起支气管平滑肌收缩，故更适用于具有慢性呼吸道疾病的患者、阻滞剂用于高血压的治疗阻滞剂心脏保护作用不可取代 交感神经经活性-在高血压压、冠心病、CVD 的发发生、发发展中起着关键键的作用，并早于
