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1、第三十八章(Complement System)(Complement System)一一. .补体的发现补体的发现(1895(1895年年) )1. 1.免疫溶菌作用免疫溶菌作用抗霍乱血清 先凝集后溶菌5630灭活血清 凝集,但不溶菌新鲜血清溶菌 2. 2.免疫溶血现象免疫溶血现象细菌细菌表明新鲜血清中有两种成分 参与溶菌 : 一种是耐热的抗 体, 另一种是不耐热、能辅 助和补充抗体溶菌作用的成 分,(含特异抗体)Bordet称为补体(complement) 二二. .补体系统的组成、命名和理化性质补体系统的组成、命名和理化性质1. 1.补体的概念补体的概念补体 Complement, C补
2、体是存在于正常人或动物血清中的一组与免疫相关,经活化后具有酶活性的球蛋白。由30余种可溶性蛋白质与膜结合蛋白组成，又称补体系统。2. 2.补体系统的组成补体系统的组成 固有成分固有成分经典途径的C1、C4、C2 旁路途径的P因子、B因子和 D因子 MBL途径的MBL和丝氨酸蛋白酶 共同成分： C3、 C5 C9 可溶性调节蛋白: C1抑制物、 C4bp、 I 因子、H 因子和S蛋白 膜结合调节蛋白: MCP 、 C8bp 、 MIRL-CR1CR5 、C2aR 、 C3aR 、 C4aR 、C5aR 等 (MBL:甘露聚糖结合凝集素)调节蛋白调节蛋白补体受体补体受体（膜辅助蛋白)(膜反应溶解抑
3、制物)经典途径的固有成分经典途径的固有成分 旁路途径的成分旁路途径的成分补体活化后的裂解产物补体活化后的裂解产物调节蛋白调节蛋白 有酶活性或复合物有酶活性或复合物 灭活片段3. 3.补体系统的命名补体系统的命名C1(q、r、s) 、C2C9B因子、D因子、P因子C3a和C3b;C5a和C5bC1抑制物、C4bp、S蛋白C4b2biC3b(攻膜复合物抑制因子)4. 4.补体的理化性质补体的理化性质补体的生物合成： 约90%血浆补体成分由肝脏合成 ，仅少数成分在肝脏以外的其他部位合成。化学成分化学成分: : 球蛋白球蛋白 球蛋白为主球蛋白为主血清中含量相对稳定血清中含量相对稳定 占血清总球蛋白占血
4、清总球蛋白10%,C310%,C3 含量最高含量最高,D,D因子最少因子最少补体成分补体成分不耐热不耐热 56563030分钟灭活分钟灭活 以非活性以非活性( (酶前体酶前体) )形式存在，活化时具有级放大效应形式存在，活化时具有级放大效应三三. .补体的激活补体的激活 1. 1.补体激活的经典途径补体激活的经典途径 2. 2.补体激活的旁路途径补体激活的旁路途径 3. 3.补体激活的补体激活的MBLMBL途径途径 4. 4.三条激活途径的比较三条激活途径的比较-补体的各个成分在激活物作用下，以连锁的 酶促反应依次被激活的过程，也称为补体级联 反应 (complement cascade)1.
5、 1.补体激活的经典途径补体激活的经典途径 -由抗原抗体复合物结合由抗原抗体复合物结合C1qC1q启动激活的途径启动激活的途径 激活物与激活条件激活物与激活条件 激活物:抗原-抗体形成的免疫复合物(IC) 激活条件激活条件: :每个每个C1qC1q须同时与两个以上须同时与两个以上IgFcIgFc段结合段结合 *两个相邻的IgG(1,2,3)分子的CH2区与C1q结合 *一个IgM分子的CH3区与C1q 结合 * 游离抗体不能激活补体(桥联)补体参与成分 C1C9识别单位 C1q、C1r、C1s活化单位 C4、C2、C3 膜攻击单位 C5C9 C1q分子的C端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结
6、合的部位，它的启动可使 C1r构型改变，成为具有活性的C1r并诱 导C1s的活化，成为具有酯酶活性的C1s, 在 Mg+存在下可启动补体活化的经典途径。 识别阶段C1识别IC而活化形成C1酯酶的阶段C1q的球形结构是 与Ig Fc段结合部位(C1q+C1r2-C1s2)Ca2+C1qr2s2 (C1复合物)*C1qC1q起识别作用，起识别作用，C1rC1sC1rC1s发挥催化作用发挥催化作用 *C1C1复合物具有丝氨酸蛋白酶活性复合物具有丝氨酸蛋白酶活性( (即即C1C1酯酶酯酶) )C1r2-C1s2a ab bcC1q识别阶段识别阶段活化阶段 (C1酯酶)Mg2+Ca2+C3转化酶-C4b
7、2b, C5转化酶-C4b2b3b-形成C3转化酶和C5转化酶三条补体活化途径三条补体活化途径 有共同的末端效应有共同的末端效应, , 各途径形成的各途径形成的C5C5转转 化酶均能裂解化酶均能裂解C5C5 C5转化酶 C4b2b3bC3bnBb MBL途径经典途径 旁路途径 C5C5转化酶 C5a膜攻击阶段膜攻击阶段 (末端效应阶段) -形成膜攻击复合体(MAC),导致靶细胞溶解参加成分参加成分 C1q,C1r, C1s C1q,C1r, C1s C4,C2,C3 C4,C2,C3 C5C9 C5C9 ( (识别单位识别单位) () (活化单位活化单位) () (膜攻击单位膜攻击单位) )
8、识别阶段识别阶段活化阶段活化阶段膜攻击阶段膜攻击阶段激活过程激活过程2. 2.补体激活的旁路途径补体激活的旁路途径-由病原微生物等提供接触表面,而从C3开始 激活的途径( (不经不经C1C1、C4C4、C2C2，由，由C3C3、B B因子、因子、 D D因子参与的激活过程因子参与的激活过程, ,又称替代途径又称替代途径) ) 激活物质激活物质: :主要是细菌脂多糖（内毒素）主要是细菌脂多糖（内毒素） 和其他多糖和其他多糖, ,以及凝聚的以及凝聚的IgAIgA和和IgG4IgG4等等 可不通过可不通过C1qC1q的活化的活化, ,直接激活旁路途径直接激活旁路途径 为为旁路途径旁路途径提供接触表面
9、提供接触表面 补体参与成分因子、因子、因子、 C、C9蛋白酶 细菌等 激活物(C3转化酶)(C5转化酶)(C3转化酶) C3转化酶-C3bBb, C5转化酶-C3bBb3b 与经典途径有共同的末端效应 补体系统重要的放大机制补体系统重要的放大机制 （指不断的提供C3a、C3b和形成完整的C3，以及 C3bBb转化酶形成的过程）Mg2+C3bBbH C3b+Bb(不易被I/H因子灭活) 激活物激活物为为旁路途径旁路途径提供保护性的微环境提供保护性的微环境反馈性放大机制3. 3.MBLMBL激活途径激活途径、激活物 病原体表面的甘露糖、岩藻糖、乙酰葡糖胺等 、补体参与成分 MBL(甘露聚糖集合凝集
10、素)、MASP（MBL相关丝 氨酸蛋白酶）、C2C9 -由由MBLMBL结合至细菌启动激活的途径结合至细菌启动激活的途径与经典途径基本相似与经典途径基本相似, ,但但* *激活起始于病原体与急性期蛋白的结合,而非依赖于IC形成* * 参与补体激活的急性期蛋白有MBL和C反应蛋白 MBL是钙依赖性糖结合蛋白,属凝集素家族;结构与C1q相似,能与 甘露糖残基结合,再与丝氨酸蛋白酶结合形成MASPC3转化酶形成后的反应与经典途径相同具有与活化C1q相 似的生物学活性经典途径MBL途径旁路途径C1qC1rC1sC4 C2 C3C3bP D BMBLMASPC5 C6 C7 C8 C9MAC组装细胞溶解
11、4. 4.三条激活途径的比较三条激活途径的比较( (p33p33表表4-1)4-1)(从激活物质、参与成分、 C3/C5转化酶及生物学作用做比较)共同的末端效应细胞溶解三种补体激活途径的比较经典途径 替代途径 MBL途径激活物质 IC 脂多糖、酵母多糖等 MBL与病原体结合参与成分 C1C9 C3、C5C9、B、D、P C2C9 所需离子 Ca 2 +、Mg 2 + Mg 2 + Ca 2 +C3转化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C5转化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3b 功能 特异性体液免疫 非特异性体液免疫 非特异性体液免疫免疫应答阶段 感染早期发挥作用 感染早期发
12、挥作用 四四. .补体活化的调控补体活化的调控 1. 1.补体的自身调控补体的自身调控 C2b、 C4b 、C5b极易衰变 2. 2.体液中补体调节成分的作用体液中补体调节成分的作用C1抑制物和C4bp-C3转化酶不能形成/衰变失活 H和I因子-抑制C3转化酶形成及促进其衰变失活 S蛋白-干扰C5b67与细胞膜结合 3.3.膜结合型膜结合型调节分子的作用调节分子的作用 C8bp-抑制C8与C9结合,阻止MAC形成 其他 如膜辅因子蛋白(MCP)和促衰变因子等C1抑制物C4bp与Ciq结合使C1复合体失 去酯酶活性抑制C3转化酶 形成,加速其衰 变灭活H因子I因子C8bp 抑制C9与C8结合S蛋
13、白干扰C5b67与细胞膜结合阻止C3转化酶形 成加速其衰变灭活结合结合裂解裂解五五. . 补体的生物学功能补体的生物学功能 1. 1.溶细胞作用溶细胞作用 2. 2.调理作用调理作用3. 3.清除免疫复合物清除免疫复合物/ /免疫粘连免疫粘连4. 4.引起炎症反应引起炎症反应5. 5.免疫调节作用免疫调节作用 抗微生物感染的重要防御机制C2a-激肽样作用 C3aC4aC5a-过敏毒素作用 C3aC5a-趋化作用-抗原-抗体-补体复合物通过C3b粘附到红细胞或血小 板C3b受体上，而有利于吞噬细胞对复合物的吞噬-调理素(Ab/C)与细菌/颗粒性抗原结合可促进吞噬细胞 的吞噬作用,称为调理作用-C3b与B细胞表面CR结合B细胞增殖分化为浆细胞六六. .补体与疾病补体与疾病 1. 1.补体的遗传缺陷补体的遗传缺陷2. 2.补体含量增高补体含量增高 3. 3.补体含量降低补体含量降低补体组分的补体组分的 缺陷缺陷补体调节分子的遗传缺陷补体调节分子的遗传缺陷 C1抑制物缺陷I 因子缺陷大量C2a产生遗传性血管神经性水肿C3大量裂解严重的反复细菌性感染C1,C2,C4缺陷易发生SLE C5C9缺陷易发生耐瑟菌属感染恶性肿瘤时,C3和C4增高见于消耗增多、大量丧失以及合成不足
