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1、电离辐射的诱发恶性肿瘤效应l l 继发性恶性肿瘤和放射相关癌的发生 l RIC研究的困难 l RIC的生物学基础 l RIC的遗传学背景 l RIC的相关因素 l 电离辐射诱发的癌肿 l 电离辐射诱发的肉瘤辐射 l 致癌危险性的对策SMN second malignant neoplasm RIC radiation-Induced carcinogenesisradiation-induced cancer Stanford 医学中心Boston联合治疗中心 IA-IIIA HD, RC, 15-20年追踪 死于 HD 41%-45%心血管疾病 12%-16%SMN 26%-29%流行病学证
2、据临床证据 l 照射后25年中，SMN的发生几率为2.6%-12.1% l 乳腺癌放射治疗后对侧乳房RIC RR 3.0-5.8 l 青春期女性HD，MF， RIC乳腺癌 RR 75 l 肺非目的性照射后 10年，同侧RIC肺癌 RR 8.115年，对侧RIC肺癌 RR 2.8 l Stanford 1507例HD 15年，SMN 17.63.1%其中实体瘤SMN 13.23.1%l电离辐射是一种弱致癌性因素 l诱导发生SMN的潜伏期很长白血病 4-9年 皮肤癌25年 头颈部癌20-25年 甲状腺癌超过15年 乳腺癌15年 软组织肉瘤10-20年RIC研究的困难3.对较自然发生率稍高一些的RI
3、C 危险度推测的相对性 4.生存状态中同时存在的其他致癌 因素使RIC长期观测复杂化 5.患者基因型可能存在的先天遗传 学缺陷和疗后机体免疫状态不同程 度的改变成为RIC研究的重要背景6.肿瘤患者生理病理状态中同时存在的其他异常和合并症可能掩 盖了SMN的表现。 7.影响RIC危险度的宿主及物理因素很多，但所知不多。 8.回顾性研究普遍存在有方法学 上的缺欠，结论相对纷纭。RIC的生物学基础 lRIC的发生是一个多因素、多步骤的 复杂转化过程 功能表现性突变 gain of function mutation功能丧失性突变 loss of function mutationRIC机制主要是抑制
4、子的失能2.电离辐射可能通过LOH而成为RIC的 促发因素 LOH提示癌症发生的一种区域易感性 放射诱发LOHwtp53乳腺上皮细胞，照射2Gy/次15 次p53 表达() DNA序列检验 等位基因丧失 LOH细胞发生恶性转化移植上述细胞于小鼠，100%诱发肿瘤3.RIC机制可理解为低几率诱导转 化效应和高几率细胞杀灭效应复合 的结果 C3H/10T1/2细胞，1.5Gy照射剂量的分割和延时，导致转化的 几率的上升RIC的遗传学背景某种意义上来说，基因型的遗传学缺陷与RIC的发生有更重要的相关性 遗传学缺陷导致肿瘤高危发生的易感性FPIDS 恶性肿瘤几率15%-25%FAIDS 16000例肾
5、移植患者资料NHL 32倍 肝胆癌 30.4倍膀胱癌 5.5倍 宫颈癌 4.7倍肺癌 2.4倍F Kinlen报告 肾移植 NHL RR 58.6(尤CNS) 鳞癌23 恶性黑色素瘤8 基底细胞癌1.22.遗传学缺陷导致SMN发生率的上升 F美国多所医疗中心 视网膜母细胞瘤 (RB) SMN 5年累积发生率 非遗传型 RB 5.03.0% 遗传型 RB51.06.2% 曾放射治疗者58.38.9% 未放射治疗者26.510.7%F Hawkins报告 儿童肿瘤放射治疗后 存活者累积骨肉瘤的发生率 遗传型RB患儿 7.2% 非RB儿童肿瘤 0.5% F 9170例儿童肿瘤治疗后存活20年 累积骨
6、SMN发生率 2.8 RB患儿 14.1 Ewing肉瘤 22.1l遗传易感性基因致体细胞突变隐性癌症基因乳腺癌 BRCA-1 BRCA-2结肠癌 MSH-1 MSH-2APC DCC恶性黑色素瘤 CDK2肾细胞癌 RCCl肿瘤相关基因遗传缺陷的沿续传递 F乳腺癌家族携带突变BRCA-1(定位17q21)70岁时乳腺癌累积危险度85% F遗传型RB(40%)，常染色体隐性遗传，携带 RB基因(定位13q141)缺失或突变 FWilms瘤儿童，携带有11p13(WT1)和11p15基 因突变 Li报告 疗后 20年 累积SMN几率 66% Breslow报告15年后 累积SMN发生率1.6%RI
7、C的相关因素Fry推测每照射一个cGy剂量 可能使RIC的危险度上升 0.024-0.05潜在发生RIC危险的相关因素 宿主因素 辐射物理因素 同期暴露的其他致癌因素宿主因素l年龄 儿童或青少年肿瘤，成功治疗25年存活者累积SMN发生率为2.6%-12.1%年龄因素的生物学含义：机体组织和器官需 要顺应机体不同生理发育阶段的内分泌环境 而进行增殖和分化，但也因此成为相应组织 发生转化和癌变在不同阶段差异性的依据。RIC乳腺癌的RR 随受到照射时年龄的上升而下降 从青春期到30岁年龄段 女性HD患者放射治疗后有最高RIC乳腺癌发生的危险性 Bhatia报告 483例16岁女性HD， RTChem
8、o. SMN乳腺癌RR 10岁 110-16岁 6.7Hancock. 885例 15岁 RR 13630岁 RR0.7 Aisenberg 女性HD 19岁 RR 5620-29岁 7.030岁 0.9 Swerdlow. 2085例 RIC乳腺癌RR 2.5其中25岁者 14.4l性别 RIC有相似的病理类型分布和危险度Parker 头颈部照射后RIC的分布，59为男性l基因型 已发生过一个癌症的患者有更高于普通人群再患同一种癌或另一恶性肿瘤的可能性Buiatti 追踪19252例肺、胃、乳腺、结直肠癌患者，463例(2.4%)发生了另一恶性肿瘤 l组织体积 RIC最常见的组织型为软组织肉
9、瘤l照射后时间的延续 HD治疗后发生RIC乳腺癌的平均时间 为15（4-20）年 Hancock 女性HD照射后，RIC乳腺癌追踪15年 RR 2.0 15年 RR 13.6l宿主同时暴露于其他致癌因素Hancock HD放射治疗RIC乳腺癌 RR 0.8加用MOPP化疗者 RR 6.3肺非目的性照射后10年 RIC肺癌 RR 8.1其中吸烟者 16.6不吸烟者 6.7 放射物理因素l总照射剂量 低LET射线低剂量水平 相应于高危RIC 随总剂量的增加，射线的杀灭效应趋于主导Boice 41109例乳腺癌 放射后4年对侧RIC乳腺癌几率 2.7照射量 2Gy RR 1.544Gy RR 2.3
10、5女性HD， MF照射，RIC乳腺癌危险度Tinger报告40Gy RR 2.640Gy RR 6.2Bhatia报告20-40Gy 相对于20Gy RR 5.9l照射的剂量方式 低LET射线剂量的分割和延时，使RIC的危险度下降但很低剂量时，RIC诱导效应上升高LET射线剂量的分割和延时使RIC危险度上升l剂量率 低LET射线NCRP 辐射率由 112cGy/hr. 降到1.75cGy/hr.RIC效应曲线的斜率逐步下降高LET射线剂量率效应不明显l剂量体积和剂量分布l放射线质不同质射线与RIC效应相应的RBE尚未建立电离辐射诱发的癌肿 几乎可致各种受照射组织发生转化 几乎可诱导发生各种类型
11、的肿瘤最常见的是结缔组织肉瘤上皮型以乳腺癌和肺癌常见RIC实体肿瘤的几率为RIC白血病的5倍 RIC较同型自然发生的肿瘤具有更高的致死性 某些特征表现自然发生乳腺癌 RIC乳腺癌位于中央区 20% 40%-50%同期两侧罹病0.3%-3.0%21%异期双侧罹病7%-12% 29%头颈部照射后RICl 潜伏期10-25年，照射剂量可以很低(2-6Gy) l Seydel 1464例 RIC几率 1.6%Parker 2151例 SMN危险度 2.5/年1000人Boysen 714例 SMN几率11.3%相对危险度2.4Lawson 喉部照射后，RIC几率 10% l 脑组织照射后，常见RIC脑
12、脊膜瘤和高分级星形细胞瘤睾丸恶性肿瘤疗后追踪可发生食道、肺、结直肠、膀胱等多种SMN Glanzmann报告，发生率 5.5%Moller报告，危险度1.2-2.3其中 白血病 2.4软组织肉瘤3.0骨髓受到低于失活剂量的照射可致恶性转化 l潜伏期10年，10年后RR下降，15年回复常态 lStorm报告，放射相关ANLL RR 3.5Curtis报告，放射相关ANLL RR 2.4 lSMN白血病的发生，化疗是更强的诱发因素Swerdlow报告 HD治疗相关白血病 RR 16.0 其中仅接受放射治疗 RR 2.5HD疗后SMN的发生l Swerdlow 2846例，疗后15年SMN发生率，儿
13、童9，成人11-12RR 其中 结肠 3.2 肺 3.8甲状腺9.4 骨 15.2 l Tucker 1507例，疗后15年SMN发生率 17.63.1%其中 实体肿瘤 13.23.1% 白血病 10年 3.30.6% NHL15年 1.60.7%乳腺癌治疗后 对侧RIC乳腺癌的危险性l 文献报告，RR 3.0-5.8 l Lavey 无转移乳腺癌 疗后10年资料AR RR S407例 8.7 4.2 S+C 226例 1.7 1.1 S+R 140例 3.3 2.1 S+R+C 308例 1.40.5电离辐射诱发的肉瘤RAS radiation-associated sarcoma RIS
14、radiation-induced sarcoma PRS postradiation sarcoma lRIS发生的年龄域很宽 (3-81岁) lRIS的发生率，一般报告1% 儿童肿瘤疗后25年 SMN累积发生率 12%其中接受过放射治疗者 17% Storm 19470例原位癌，24970例宫颈癌 30年 SMN几率 64/年10000人，RR 1.9l 照射范围内SMN， 42为肉瘤RIS常见组织型为高分级骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤(MFH)l 潜伏期 Cahan 1948年提出5年以上的判断标准Robinson 1.2年Murray 1.9年，最长50年Kim RIS软组织肉瘤 12(
15、3-40)年RIS骨肉瘤 11(4-27)年Huvos RIS骨肉瘤 10.5(3.5-33)年l RIS的发生与照射剂量相关 高量高危LESG报告 9170例癌症，疗后2年 RIS骨肉瘤0.7% 其中 10Gy RR 0.660Gy RR 38.3 Murray报告，RIS平均剂量 48Gy l RIS的临床预后，明显为差RIS诊断依据lRIS发生区域，于照射前病理学和/ 或影像学均无已存在肉瘤的证据 lRIS明确为与原治疗肿瘤不同的病 理诊断 lRIS发生于5%等剂量线范围以内 l有相对为长(10-20年)的潜伏期，但 不拒绝暂短潜伏期(2年)的可能RIS危险性的对策总则l 严格放射线的应用 l 消除各种协同因素 l 对于潜在SMN的长期存活者进行适宜的医疗监视HD治疗后RIC乳腺癌的监视l 乳房自我检查的意义 l 积极的影像学检查和必要的活检 l HD治疗后8年，每6个月一次的体检， 每年一次影像学检查；或25岁时拍摄乳腺基线片，每6个月一次的体检，每 2-3年一次影像检查，40岁以后每年一次化学预防的尝试l 成熟期前
