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1、肾性贫血的规范化治疗北京大学第一医院肾内科 王梅贫血是慢性肾衰竭的重要并发症l各种慢性肾脏疾病的晚期都会出现肾功能损 害, 贫血的发生及严重程度与肾小球滤过率 （GFR）水平相关, 大约在GFR小于 60mL/min/1.73m2 时贫血的发生率升高 l贫血的严重性与肾衰的程度和持续时间有关图 1 .不同GFR水平下的贫血发生率，来自加拿大多中心纵列 研究的446名患者的资料。所有的病人均于1994年到1997年由 肾脏病专家诊治，并均未接受EPO治疗，也未行动静脉造瘘术贫血是慢性肾衰竭的重要并发症l贫血影响组织氧的供应及利用和心输出量的增加，常表现疲倦、呼吸困难，导致心脏扩大、心室肥厚、心绞
2、痛、心力衰竭、脑供血不全、认知功能下降、免疫功能损伤等一系列病生理现象影响病人的预后及生存质量内容l肾性贫血的原因l何时开始贫血的检查及检查指南l贫血的评价指标lrHu-EPO的临床应用l铁剂治疗慢性肾衰竭病人贫血的原因l红细胞生成减少n促红细胞生成素（EPO）产 生减少 n铁缺乏 n红细胞生成抑制因子 n其它造血原料的缺乏 n甲状旁腺功能亢进n铝中毒l红细胞破坏增加l出血慢性肾脏病病人何时开始贫血的检查 ?l存在慢性肾功能不全（Scr 2mg/dl)l出现下述情况之一：p绝经期前女性及青春期前病人血红蛋白3g/dl (或Hct 增加 8%)，或Hgb/ Hct 超过目标值，则EPO剂量应减少
3、25% EPO剂量的增加或减少可以通过改变每次 的给药剂量或给药频率来实现rHu-EPO治疗可能的副作用及其评价 高血压 癫痫 透析通路血栓 肝素的用量 高钾血症高血压（15-20%）l如果血压的升高发生在应用EPO治疗后, Hgb/ Hct增长很快，减少EPO用量后，可控制增高的血压，说明血压升高与促红素相关 l非肾性贫血病人应用EPO未发生血压升高高血压原因 Hct上升、血粘滞性增高及组织氧化增强 使血管阻力增加 促进血管内皮细胞的增殖及内皮素-1的产 生 其它措施 调整干体重 调整降压药物 出现高血压脑病应停止应用EPO癫痫（3%） 研究仅显示接受EPO治疗后增加了癫痫的发生率，但未能说
4、明应用EPO前是否就有癫痫 有癫痫病史的不是使用EPO的禁忌症透析通路血栓 多数研究为历史对照或自身对照 没有足够的证据表明使用EPO后自体动静脉瘘 血栓发生率增加 使用EPO后增加PTEF移植血管血栓发生率的证 据也是模棱两可的 对于合并心脏病的血透病人，随机抽取的Hct 为423%的病人其自体及移植血管动静脉瘘血 栓的发生率都高于Hct为303%的病人，但是 Hct水平、EPO剂量和血管通路血栓发生率三者 之间却没有相关性肝素用量 研究表明，当Hct升高到30%以上时，凝 血功能是改善的 应用EPO使Hct升高后对肝素用量的影响 并无一致的结论 应用EPO治疗的病人没有必要比不使用 EPO
5、的病人用更多的肝素高钾血症 高钾血症的发生率为1%左右，并未显示应用EPO比未使用者发生率高抗EPO抗体和纯红细胞再生障碍性贫血l1993年Bergrem H 报告了首例应用rHuEPO治疗 过程中出现抗EPO抗体。1998年以来陆续有应 用rHuEPO出现纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA ）的报告，国内也发现类似的病例lPRCA临床表现为严重的进行性贫血，常呈正常 红细胞、正常色素性贫血，伴网织红细胞显著 减少或缺如，外周血白细胞和血小板数正常。 骨髓粒细胞和巨核细胞系列正常，但幼红细胞 系列显著减少，甚至缺如lPRCA的发病机制尚不完全清楚。已发现抗EPO抗体可抑制正常骨髓红细胞集落的形成
6、，也有人证实可由某些药物诱发，此外与病毒感染、胸腺瘤、淋巴瘤等疾病亦有关l应用rHuEPO治疗过程中突然出现进行性贫血，应警惕抗EPO抗体导致的PRCA，可行骨穿及用ELISA方法测定血清抗体明确诊断 值得注意的是：l应用促红细胞生成素治疗的病人其血红蛋白水平并不能都达到目标值l象促红细胞生成素一样，铁也是生成血红蛋白所必需的。铁的缺乏是影响促红细胞生成素疗效的重要、而常见的原因慢性肾衰竭病人普遍存在铁缺乏l慢性肾脏病贫血病人中的25%-37.5%存在 铁缺乏，经补铁治疗后，至少能暂时改 善或纠正贫血 l有资料表明，接受rHu-EPO治疗而未输血的血透病人几乎都存在铁缺乏CKD病人什麽情况下需
7、要接受铁剂治疗慢性肾功能不全 贫血有无铁缺乏？ l血清铁蛋白（SF）(证据）：反映体内储存铁的较 敏感指标l转铁蛋白饱和度（TSAT）（证据）：血清铁与总 铁结合力的比值, 反映生成红细胞可利用的铁接受铁剂治疗的指征绝对铁缺乏lSF200mg 元素铁/d，分2-3次服用n小儿：2-3mg/kg/d制剂n硫酸亚铁（含20%元素铁）n葡萄糖酸亚铁（含12%元素铁）n琥珀酸亚铁（含33%元素铁）口服补铁注意事项l口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收最好（证据） l胃酸缺乏或应用H2阻滞剂减少铁的吸收接受rHu-EPO治疗的慢性肾性贫血病人 予以静脉铁剂治疗的理由l大多数血液透析病人口服铁剂不能维持充分
8、 的铁储备，由此导致中度贫血，使得患病率 和死亡率增加l使用静脉铁剂可以增加Hgb/Hct，从而改善 慢性肾脏病病人的患病率和生存率l静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用美国NKF K/DOQI关于慢性肾脏病贫血 治疗的指南建议l血液透析病人试用口服铁剂治疗是可以的 ，（观点）但是很难保持转铁蛋白饱和度 20%，血清铁蛋白100ng/ml 和Hgb/Hct 在11-12g/dl /33%-36% 。（证据）多数 血透患者需给予静脉铁剂治疗贫血（证据 ）NKF K/DOQI关于慢性性肾脏病贫 血治疗的建议l血液透析病人如果转铁蛋白饱和度20%， 血清铁蛋白水平100ng/ml而 Hgb/Hct
9、30分钟）共10次（观点）n如果TSAT仍50%及SF800ng/ml的病人，停用静脉铁剂3个月，准备再次使用静脉铁剂前应复查SF及TFS（观点）l当TSF50%和SF800ng/ml，可继续应用静脉铁剂，但剂量减少1/2-1/3（观点）铁状况的监测频率l开始使用EPO治疗和为达到Hgb/Hct目标而 增加EPO剂量时n接受静脉铁剂治疗的病人至少每三个月检 查一次，直到Hgb / Hct达到目标（观点）n未接受静脉铁剂治疗的病人应每个月检测 转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白（观点）铁状况的监测频率lHgb/Hct达到目标的病人, 应至少每三个月检测一次（观点）l慢性肾脏病未接受EPO治疗的病人，如果
10、转铁蛋白饱和度20%，血清铁蛋白100ng/ml，应每3-6个月检测一次铁状况（观点）静脉应用铁剂时铁参数检测标本的采 集时间l如果一次静脉铁剂的剂量1000 mg，血清铁 参数的测定应该在停用铁剂2周后进行（证 据）l如果一次静脉铁剂的剂量为200mg-500mg， 血清铁参数的测定应该在停用铁剂至少7天 后进行（观点）l如果每周剂量100mg-125mg, 不需要停用 铁剂（证据）静脉注射右旋糖酐铁的副作用l急性过敏反应： （1.6%-1.7%）多发生在注射后数分钟，表现为痒、寻麻疹n严重/致命急性反应： （0.65%-0.7%） 表现为低血压、晕厥、喘、呼吸困难、发绀等l迟发性反应：多发
11、生在注射后4-48小时，可持续3-7天表现为淋巴腺病变、肌痛、关节痛及发烧等注意l过敏反应的发生率在使用右旋糖酐铁的病人中很低, 死亡事件罕见l过敏反应（定义为呼吸困难，喘憋和低血压）在那些既往有多种药物过敏史的病人中显著高，通常发生在用药后几分钟之内l大多数这种反应可在静注肾上腺素，苯海拉明和/或皮质激素后迅速缓解注意l迟发性反应（关节痛-肌痛综合征）与剂量相关， 剂量为100mg或更少时很少发生或很轻微因此推荐中心血液透析病人每次给予静脉右旋糖苷 铁剂量不要超过100mg l发生了关节痛-肌痛的反应则应减少右旋糖酐铁的 剂量l给予低剂量则可能需要增加注射次数以维持理想的 铁状况 注意l小剂
12、量、多次使用右旋糖酐铁比大剂量使用更经济l病人发生了严重不良反应，不要再应用同类药品铁过量l铁过量的定义l铁过量的危害l铁过量的预防和治疗铁在机体的循环铁过量的定义SF和TSAT增高到多少出现铁负荷过多尚不清楚l转铁蛋白存在于血浆和淋巴液中，通常TSAT50%， 这种情况下没有游离的铁供微生物的细胞生长J Trauma1 1996,41:356l输血引起的含铁血黄素沉积症病人TSAT80%Kidney Int 1986,36:1125l在TSAT50%没有观察到任何危险l透析病人SF在300-800ng/ml常见，没有证据表明在 这个水平与铁介导的副作用有关NKF K/DOQI 关于慢性肾脏病
13、贫血治疗的 指南建议lTSAT50%和/或SF800ng/ml的病人应停用静脉铁剂3个月铁过量的危害l有研究表明细菌感染的发生率增加与铁负荷过重相关 l氧化应激增加 动脉粥样硬化危险 l过多的铁沉积在脏器影响脏器功能 铁与感染iron overload as suggested by persistent serum high ferritin or serum iron levelsStimulation of impairment of TH1 suppression of host becterial growth cell development defenses particular
14、ly thefunctional abilities of PMNsincreased susceptibility to becterial infection AJKD 34:(Suppl2)s30,1999Iron and infection in dialysis patientslMore patients with bacterial infection had serum ferritin 1000mg/ml than did nonbacteremic patients( Nephron 64:95,1993) lSerum ferritin 500mg/ml an indep
15、etndent risk factor for bacterial infection(NDT 10:377,1995)l No relationship between serum iron and infection(JASN 9:869, 1998)Iron and infection in dialysis patientslSignificant elevated mortality for iron doses 1000mg to 1800mg over 6 months according to proportional hazards analysis. No associat
16、ion between iron administration and mortality according to multivariable modesJASN 15:1623,2004Potential mechanisms by which iron has been postulated to have a role in atheroscleorosislGeneration of oxidized LDLlEndothelial cell dysfunction lArterial smooth muscle proliferationlIschemia-reperfusion injuryAJKD 41(suppl 1) 80,2003l铁负荷过多的血透病人（SF1030- 5000ng/ml）均发现了
