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1、第十一章药物微粒分散体系的 基础理论第一节 概述v一、药物分散体系的内涵v指的是一种或几种物质高度分散在某种介质 中说形成的体系。v分散相：被分散的物质v分散介质：连续的介质v小分子真溶液：直径小于10-9 mv胶体分散体系： 10-7 - 10-9 mv粗分散系：直径大于10-7 mv微粒： 10-9 - 10-4 m第一节 概述v一、药物分散体系的内涵v微粒分散体系微粒给药系统v粗分散体系（100 nm-100m）的给药系统主 要包括：混悬剂、乳剂、微囊、微球。v属于胶体分散体系（小于100 nm）的微粒给 药系统主要包括：纳米乳、纳米脂质体、纳 米粒、纳米囊、纳米胶束。第一节 概述v二、
2、药物分散体系的性能与作用v因高度分散而具有一些特殊的性能：v1、多相体系：分散相与分散介质之间存在相界面，存在着大量的表面现象。v2、微粒直径的减少：微粒比表面积显著增大，相对高的表面自由能，是热力学不稳定体系，具有絮凝、聚结、沉降趋势。第一节 概述v二、药物分散体系的性能与作用v3、粒径更小的分散体系还具有布朗运动、丁达尔现象、电泳。第一节 概述v微粒分散体系在药剂学中的应用：v（1）粒径小，有助于提高药物的溶解度及溶解速度，可提高难溶性药物的生物利用度。v（2）提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性。v（3）具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上具有一定的选择性，例如可被网状内皮系统吞噬
3、。v（4）微囊、微球具有缓释作用，降低剂量。v（5）改善药物在体内外的稳定性。第一节 概述v二、药物分散体系的性能与作用v微粒分散体系在缓释、控释、靶向制剂等方面有重要的作用。v稳定性问题：絮凝、聚结、沉降v热力学与动力学的不稳定体系。v微粒大小是微粒分散体系的重要参数，对其体内外 的性能有重要的影响。微粒大小完全均一的体系称 为单分散体系；微粒大小不均一的体系称为多分散 体系。绝大多数微粒分散体系为多分散体系。常用 平均粒径来描述粒子大小。v常用的粒径表示方法：几何学粒径、比表面粒径、 有效粒径等。v微粒大小的测定方法有光学显微镜法、电子显微镜 法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes沉降
4、法、 吸附法等。三、微粒大小与测定方法v电子显微镜法：v肉眼 200 nmv电子显微镜包括透射电镜（TEM）和扫描 电镜（SEM）。v扫描电镜的景深很大：图像富有立体感、放 大倍数几十倍到几十万倍，用于高分子材料 的研究，观察形态方面效果良好。三、微粒大小与测定方法v激光散射法：v激光为单色光（单频率）。v激光是相干光（所有的光波是同步的）。v高度集中的（不易出现分散或收敛）。三、微粒大小与测定方法v激光散射法：v激光为单色光（单频率）。v激光是相干光（所有的光波是同步的）。v高度集中的（不易出现分散或收敛）。v雷利散射公式v已知强度的光微粒分散系散射光敏元 件电压脉冲信号转换器粒径大小分布三
5、、微粒大小与测定方法v小于50nm的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管 末梢或通过淋巴传递进入骨髓组织。v静脉注射、腹腔注射0.13.0m的微粒分散体系能 很快被单核吞噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬，最终 多数药物微粒浓集于巨噬细胞丰富的肝脏和脾脏等 部位，血液中的微粒逐渐被清除。v人肺毛细血管直径为2m，大于肺毛细血管直径的 粒子被滞留下来，小于该直径的微粒则通过肺而到 达肝、脾，被巨噬细胞清除。v注射大于50m的微粒，可使微粒分别被截留在肠、 肝、肾等相应部位。四、微粒大小与体内分布第二节 微粒分散体系的性质与特点v一、微粒分散体系的热力学性质v二、微粒分散体系的动力学性质一、热力学稳定性v微
6、粒分散体系是多相分散体系，存在大 量界面，当微粒变小时，其表面积A增加 ，表面自由能的增加G：v G=A【为表面张力】v当A 时 G 体系稳定性 为了降低G 微粒聚结v G 体系稳定性 选择适当的表面活性剂、稳定剂、增加介质粘度等vA是制备微粒分散系时体系表面积的改变值。v当为正值时，G则增大，具有表面过剩自由能。由 最小能量原理可知，体系有从高能量自动地向低能量 变化的趋势，小粒子自动地聚集成大粒子，使体系表 面积减小，因此是热力学不稳定体系。v当0时，是热力学稳定体系，故制备此类分散系时 均需加入稳定剂(表面活性剂或某些电解质离子)吸附 在微粒表面上，使降低, 体系就具有一定的稳定性。 当
7、在乳剂中加入高级醇类，使0，就成为热力学上 稳定的微乳剂。v1980年已制得热力学稳定的氢氧化铝溶胶，说明制备 热力学稳定的微粒分散系是可能的。一、热力学稳定性v1、表面积增加表面自由能大大增加热力 学不稳定微粒具有聚结趋势。v2、表面张力降低（表面活性剂）可以明显降低体系的表面自由能。v微粒大小改变：小晶粒溶解、大晶粒长大。二、动力学性质v1、布朗运动v2、 Stokes定律v布朗运动和重力沉降二者分别提高和降低分 散体系的稳定性。v二、动力稳定性v微粒分散系的动力稳定性是指在重力场或离心 场的作用下，微粒从分散介质中析离的程度。v微粒分散系之所以具有一定的动力稳定性是由 于微粒的Brown
8、运动。是分散介质中分子对微粒碰撞的结果，微粒在介质分子的包围之中， 介质的分子处于热运动状态，从各个不同角度 碰撞微粒，使微粒向各个方向发生位移，而不 停地无秩序运动的结果。 布朗运动的公式若分散相颗粒比较大，以致布朗运动不足以克服沉降作用时，粒子就以一定速度沉降到容器底部，由测定沉降速度可求粒子半径。设粒子是半径为 r 的小球，它所受重力为：按流体力学斯托克斯（Stokes）公式，半径为r ，速度为 u 的球体在粘度系数为 介质中运动所受阻力：当F1 = F2 时，粒子将以恒定速度下降：则粒子半径为：由测定沉降速度可求粒子半径v当微粒的半径大于1m后，微粒的平均位移只有 0.656m/s，已
9、不显著，在分散介质中受重力场作 用而匀速运动，此时应按Stokes定律，其沉降或 上浮的速度u以下式表示：v v式中，r：微粒的半径；g：重力加速度；：分散 介质的粘度；和0：微粒和分散介质的密度。 v当微粒半径r1m后，则微粒就要沉降或 上浮，动力稳定性较差。因此为了减小微 粒沉降或上浮的速度，则通过增加分散介 质的粘度，加入增稠剂，调节微粒与分散 介质的密度差，使0。这样可提高此微 粒分散制剂的稳定性。v但最主要的是减小微粒的半径，当微粒半 径a从 10m减小为 1m时，其沉降速度从 4.36102m/s降低为4.36m/s，相差100倍 。 v（三）聚集稳定性v微粒分散制剂的聚集稳定性是
10、指体系的分散度是否随时间变化而言的，如微小粒子聚集形成新的大粒子并且不再分散，则体系粒子数目减少，分散度降低，聚集稳定性差。若微小粒子长期地不聚集，则聚集稳定性高。 如果有一束光线在暗室内通过微粒分散体系， 当微粒大小适当时，光的散射现象十分明显， 在其侧面可以观察到明显的乳光，这就是 Tyndall现象，是微粒散射光的宏观表现。同样条件下，粗分散体系由于反射光为主，不 能观察到丁铎尔现象；而低分子的真溶液则是 透射光为主，同样也观察不到乳光。可见，微 粒大小不同，光学性质相差很大。三、微粒的光学性质主要由微粒表面发生地电离、吸附或摩擦产生 的电荷说表现出的性质。1、电泳静电力：Fe=E摩擦力
11、： Fs=6rv平衡时：Fe=Fs即使E=6rvv=E/6r四、微粒分散体系的电学性质速度与其粒径大小成反比2、微粒的双电层结构v在微粒分散体系的溶液中，微粒表面的离子 与靠近表面的反离子构成了微粒的吸附层； 同时由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现 距微粒表面越远则浓度越稀的梯度分布形成 微粒的扩散层，吸附层与扩散层所带电荷相 反。微粒的吸附层与相邻的扩散层共同构成 微粒的双电层结构。扩散层以外呈电中性。四、微粒的电学性质微粒表面带电吸引反离子溶剂化作用吸引溶剂分子微粒的带动反离子和溶剂 分子一起运动形成切动面微粒表面到切动面：吸附层v从吸附层表面至反离子电荷为零处【即扩散层厚度】的电位差叫动
12、电位，即电位。与微粒的物理稳定性关系密切。v=/rv在相同条件下，微粒越小， 电位越高。第三节 与微粒分散体系物理稳定性有关的理论v微粒分散药物制剂的稳定性应当包括以下几个方面：v1药物制剂的化学稳定性(主药与辅料的化学稳定性 )v2药物制剂的物理稳定性(如微粒粒径变化、絮凝、 聚结、乳析、分层等)v3生物活性稳定性(如药理活性、过敏性、溶血等)v4疗效稳定性(如疗效是否随贮存而变化等)；v5毒性稳定性(如急毒、慢毒是否随放置变化等)。 v微粒分散制剂是属于胶体分散系给药系统，其稳定性主要是指某些性质的变化，如微粒的大小、分散相的浓度、粘度、电位变化等，可以用热力学稳定性、动力稳定性、聚集稳定
13、性来表征。 一、絮凝与反絮凝v微粒表面的电学特性也会影响微粒分散体系的物理稳定性。v扩散双电层的存在，使微粒表面带有同种电荷，在一定条件下因互相排斥而稳定。双电层厚度越大，微粒越稳定。一、絮凝与反絮凝v1、絮凝：加入电解质，中和微粒表面电荷，降低双电层厚度，降低荷电量，斥力下降，呈现 纤维状疏松结构。v离子浓度、离子价数、离子半径影响微粒的带 电量及双电层厚度。v离子价数：2、3价离子的絮凝作用是1价的10、 100倍。一、絮凝与反絮凝v离子强度：增加可降低双电层厚度，促进絮凝。v离子半径：水合离子半径越小，凝聚能力越强 v高分子物质的影响：由于氢键结合，静电结合、范德华力等作用对 胶粒有较强
14、的吸附结合力。因为高聚合度的线型高分子在溶液中保持适当 的伸展形状，从而发挥吸附架桥作用把许多工 作细小颗粒吸附后，缠结在一起。一、絮凝与反絮凝v2、反絮凝：若加入某种电解质使微粒表面的动电位升高，排斥力增加，阻碍碰撞聚集。v同一电解质的用量不同，作用不同：枸橼酸盐、酒石酸盐、三氯化铝。一、絮凝与反絮凝v良好的稳定性：保持絮凝状态或反絮凝状态v保持稳定的方法：v、使用絮凝剂v、分散于结构化载体体系，维持反絮凝v载体多指聚合物溶与水后形成的水状胶体： MC、CMC等。v、1和2的结合。二、DLVO理论 v微粒间的相互作用v微粒间存在的作用力一般有以下五种：v（1）范德华引力或电磁引力；v（2）静
15、电斥力；v（3）Born力：短距离斥力；v（4）空间力：依赖于微粒界面上的分子的几何形状 和空间结构；v（5）溶剂化：这是由于邻近粒子间吸附的溶剂量改 变而引起的作用力。 vDerjaguin-Landau和Verwey-Overbeek四人以微粒间的相互吸引和相互排斥力为基础，提出DLVO理论，它能够比较完善地解释电解质对微粒多相分散系稳定性的影响。以下主要讨论粒子间的吸引力和排斥力的计算。 v范德华力Van Der Waals Force 一 范德华力是存在于分子间的一种吸引力，它比化学键弱得多。一般来说，某物质的范德华力越大，则它的熔点、沸点就越高 。v取向力v诱导力v色散力（1）取向力极性分子固有的偶极叫永久偶极。极性分子与极性分子之间，这种永久偶极间的静电引力叫取向力。分子电偶极矩越大，取向力越大。（2）诱导力当极性分子与非极性分子靠近时，使非极性分子变形，产生的偶极叫诱导偶极。极性分子永久偶极与非极性分子诱导偶极间的静电引力，称为诱导力。诱导力也存在于极性分子之间。（3）色散力非极性分子的正电荷重心与负电荷重心，在某一瞬间发生相对位移，造成分子正负电荷重心分离引起的偶极叫瞬间偶极。由于分子不断产生瞬间偶极而形成的作用力叫色散力。v非极性分子间只存在色散力；v极性分子和非极性分子间存在诱导力、色散力v极性分子间存在取向力、
