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1、清洁验证方法 清洗验证良好的清洁结果的重要性l降低交叉污染的风险l使得产品受污染报废的可能性最小l患者的负面效应可能性最小l降低产品投诉的发生率l降低卫生部门或其他机构检查不合格 的风险l延长设备的使用寿命清洗验证设备清洁验证的目的设备清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的全过程。l活性成分及其衍生物l辅料l清洁剂l微生物l润滑剂l冲洗水中残留的异物l设备运行过程中释放的异物l设备清洁验证是指从目检、化学和微 生物角度试验并证明设备按规定的清洗 程序清洗后，使用该设备生产产品时没 有来自上批产品及清洗过程所带来污染 的风险，从而给患者提供安全、纯净、 有效的药品。l清洁验证需作3批。清洗验证
2、设备清洁验证的目的l从目检、化学、微生物角度试验，证 明清洁SOP的可靠性。l清洁验证需作3批。清洗验证设备清洁验证的目的清洗验证设备清洁的标准清洁程序l应书面、详尽细致l必须包括操作进行的顺序l必须包括每一步骤的时间要求l进行关键操作结果的记录l设备的组合清洗验证设备清洁SOP的内容l明确责任人员l操作人员在清洁过程中的防护l设备的拆卸程度l详细的清洁步骤l清洁过程中的监控l清洁的记录清洗验证设备清洁SOP的内容l标明设备的清洁状况和有效期限l清洁后的检查和过期清洁设备的处理l清洁后设备的储存和条件l设备使用前的检查清洗验证清洁程序的执行检查l对照SOP要求，检查是否有效执行l保证所有关键步
3、骤进行监控并记录l通过不同的操作人员进行对照确认l修订SOP并培训所有操作人员清洗验证清洗剂的选择l根据将要去除的残留物选择清洗剂l与材料相容的l安全，无危害性的l经济实惠的l对环境无冲击的l无毒的l对去除微生物有效的l本身非常容易去除l低发泡的l应该是控制的配方清洗验证设备清洁的类型l手工清洗由操作人员用檫洗或用高压软 管进行的清洗l自动清洗由自动控制进行洗刷直至干燥 的清洗l半自动清洗结合以上两者的清洗过程清洗验证设备类型的划分根据设备生产的产品或重要性划分。l专用设备生产一种产品l非专用设备生产几种产品或用于几 个工序l主要设备生产过程中的主要设备l次要设备仪器和器具清洗验证清洁验证的基
4、础l制造产品的类型和数目l产品处方/材料的特性l设备的特性l设备在生产过程中的作用l评价清洁过程的潜在问题清洗验证清洁验证的策略l决定的条件产品分组设备分组限度计算选择分析方法取样位置选择清洗验证清洁验证的策略l质量、制造部门和技术部门必须科学地审定l确定在验证过程中需要的文件支持清洗验证产品分组依据设备用来生产的产品进行产品分组 以确定验证产品l类似的毒性l类似的处方l在清洗溶剂中的溶解特性l类似的管理方法和危险水平l产品在类似的设备上进行生产并采用 相同的清洁程序清洗验证设备分组l证明清洁验证的等效性l相同的几何形状l相同的特性l设备材料的构成l不同的尺寸清洗验证取样的方式方法l清洁后设备
5、的目检l最终冲洗溶剂取样l棉签取样l冲洗溶剂取样清洗验证清洁验证的取样方法l取样方法应是易于培训、使用的，否 则不能提供一致的结果l取样方法应根据设备的类型、被取样 点的材料、设备的构型等综合确定l也可采用几种取样方法的结合，使得 各取样方法得到补充清洗验证清洁验证的取样点的确定l取样点的类型依据：设备的复杂性结构材料的不同部位取样点的方便性和重现性l选择取样点数目，依据：上述因素设备的总尺寸l绘制取样地图清洗验证清洁验证检验方法l检验方法对于分析物是特定的l选择实验室最常使用的检验方法l检验方法和取样方法必须证明：合适的取样方法有效的检验方法清洗验证清洁验证检验方法lHPLC或效果类似的方法
6、：计算每ml冲 洗溶剂中最大允许残留量或每棉签中最 大允许残留量l紫外分析法：以冲洗水为空白作对照接收标准：紫外分析0.03abs波长范围：210360nm.清洗验证残留物限度的确定依据不同的标准要求采用不同的计算方法 ；l 残留物的允许浓度X下一产品批量l 产品活性对人体影响X下一产品批量日服用剂量清洗验证可接受的限度范围的指标和计算方法考核指标l任何产品不能受到前一品种带来超过其0.001的日剂量的污染第一，一般药品常用剂量的1/10就不显示活性第二，1/10是安全系数第三，清洗工作要彻底，使其能被接受l污染不能超过10ppml不能有可见的残留痕迹清洗验证可接受的限度范围的指标和计算方法计
7、算方法l以日剂量的0.001为考核指标0.001可作为一个整体安全系数，产品A中的活性成分，在4in2的设备面积，每刷洗一次取得的残留量，可按下列公式计算：0.001前一品种（A）能显示药理活性的最低剂量下一品种（B）每批的生产数量下一品种（B）每日的最高剂量（数）4in2取样面积产品A和产品B共用设备在生产过程中和产品的接触面积（in2） =g数/ 4in2清洗验证可接受的限度范围的指标和计算方法计算方法l以日剂量的0.001为考核指标如果收集清洗液检测时，可按下列公式计算：0.001前一品种（A）能显示药理活性的最低剂量下一品种（B）每批的生产数量下一品种（B）每日的最高剂量（数）1收集清
8、洗液的ml数 = g/ ml清洗验证可接受的限度范围的指标和计算方法计算方法l以10ppm作为有毒物质的考核指标下一个产品（B）每公斤中许可含有上一产品（A）10mg，即10ppm，各产品计算都按此指标计算，可作为一个常数，可按下列公式计算：4in2取样面积产品A和产品B共用设备在生产过程中和产品的接触面积= g数/ 4in2如果收集清洗液检测时，可用下列公式计算：1收集清洗液的ml数10下一产品（B）每批的公斤数10下一产品（B）每批的公斤数清洗验证可接受的限度范围的指标和计算方法计算案例l用0.001的日剂量作为考核指标计算产品B受产品A残 留物污染的量（g/4in2)清洗验证可接受的限度
9、范围的指标和计算方法计算案例l用0.001的日剂量作为考核指标计算产品B受产品A残 留物污染的量（g/4in2)清洗验证微生物验证及可接受标准限度l最难清洗部位棉签法取样取样位置：取样方法：即用灭菌棉签蘸取 少量灭菌生理盐水，在验证对象规定大 小内，表面擦拭后，放入灭菌的100ml 生理盐水中检验方法：菌落计数法（CFU）可接受标准：40CFU/棉签（ 非无菌产品）微生物取样应在化学取样之前进行，微生物取样应在化学取样之前进行， 而且在另外一处类似难清洗部位取样而且在另外一处类似难清洗部位取样清洗验证微生物验证及可接受标准限度l最终冲洗水取样目的：评价整个设备表面微生物污 染情况，同时以冲洗用
10、水为空白作对照，排 除生产用水中的微生物污染取样位置：取样方法：凡以水作清洗剂，可直 接收取最后一次清洗水约100ml作试样检验方法：菌落计数法可接受标准：25CFU/ml微生物取样应在化学取样之前进行，微生物取样应在化学取样之前进行， 而且在另外一处类似难清洗部位取样而且在另外一处类似难清洗部位取样清洗验证微生物验证及可接受标准限度l压痕板取样法取样位置：取样方法：取制备好的普通肉汤琼脂 压痕板及虎红琼脂压痕板，在取样点压痕取样检验方法：菌落计数法，直接将取样 板分别放入37培养48h，于25培养72h计数微生物取样应在化学取样之前进行，微生物取样应在化学取样之前进行， 而且在另外一处类似难
11、清洗部位取样而且在另外一处类似难清洗部位取样表面微生物监测 (1)表面微生物最大允许限度* 级别* 个接触碟(2430cm2) A 2 B 5 C 25 D 50 注：*最大允许限度均指单个值，不是平均值。 *均指在动态条件下测定。 (2)监测 这里的表面包括墙壁、地面及设备表面。对于光滑表面可采用接触碟法，不规则表面可采用药签擦拭法。取样应在或接近操作 点进行。 监测频率根据产品对环境的要求及日常监控积累的数据来制定。 清洗验证微生物验证及可接受标准限度人员监测 (1)最大允许限度 人员微生物最大允许限度级别* 手套 个碟工作服和其它附件 个碟 A 3 5 B 5 10 C 10 20 D 注：*最大允许限度均指单个值，不是平均值。 *均指在动态条件下测定。 清洗验证微生物验证及可接受标准限度清洗验证清洁验证方案的内容l确定包含的方面l确定验证的目的l设备界定l文件：设备操作SOP清洁程序与培训分析方法验证取样方法与验证清洗验证清洁验证方案的内容l进行清洁研究使用最坏的情况包括最大的储存期限l提供清洁操作记录l确定取样点l确定接受标准限度l确定验证后结果有效性监控或重新验 证
