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1、花生四烯酸代谢、 代谢物及其作用 膜磷脂 PLA2 自体活性物质(autacoids) 花生四烯酸(arachidonic acid,AA,二十碳四烯酸 ) 二十碳酸类化合物(eicosanoids) 血小板活化因子 (PAF)环氧酶 前列腺素类(prostaglandins, PGs)血栓素类(thromboxanes, TXs)5-脂氧酶 白三烯类(leukotrienes, LTs)12-脂氧酶 12-过氧化羟基花生四烯酸(12- HPETE)脂氧素类(lipoxins, LXs)15-脂氧酶 羟基环氧素类(hepoxilins, HXs) v游离花生四烯酸的量很少,绝大多数结合在 细胞
2、膜磷脂(如肌醇磷脂、卵磷脂)的甘油第 2位碳上,需要时经酶水解而释放出来 v花生四烯酸在体内可转变成各种代谢产物, 大多数具有很强的生理作用,而且作用广泛 ,是细胞调节的重要物质 v参与炎症反应、疼痛、发热 v免疫系统的调控 v调节血压,诱发血液凝固 v生殖系统、呼吸系统、胃肠道、心血管系统 v肾功能第1节 前列腺素 一、前列腺素的化学 花生四烯酸通过环氧酶途径,生成不稳定的 环内过氧化物PGG2 和PGH2,然后在多种酶 的作用下,生成两类化合物: 前列腺素类,为前列烷酸(prostanoic acid)的衍生物,如PGD2、PGE2 血栓素类,为血栓烷酸(thrombanoic acid)
3、 的衍生物,如TXA2 均属于二十碳酸代谢产物,统称为前列腺素 类化合物,或二十碳酸类化合物 (一) 前列腺素的化学结构和分类 前列腺素是一族含有20个碳原子的不饱和脂肪酸,天 然的PG为前列烷酸(前列腺酸)的衍生物 前列烷酸以二十碳酸为基本骨架,由1个五碳环(环戊 烷)和2条侧链组成,其中1条侧链末端为羧基 根据环上取代基和双键位置的不同,可分为A、B、C 、D、E、F、G、H、I等九类;每类又根据侧链上双键 的多少分为3种,如PGE1、PGE2及PGE3,右下角的数字 代表侧链上的双键数;PGF第9位碳上的羟基有立体异 构体,又分为PGF和PGF两类 PGG2和PGH2是前列腺素合成的中间
4、产物,C9、C11之 间有过氧化桥,称为内过氧化物 PGI2有双环(环戊烷及含氧的五原子环),称前列环 素 TXA2分子中无前列烷酸的基本骨架 (二) 前列腺素的生物合成和分布 各组织的细胞膜磷脂在各种刺激物对膜的作用下(如血小板膜可被 胶原、ADP、凝血酶、去甲肾上腺素等刺激, 其它细胞膜可被缓激肽、血管紧张素、组胺 等刺激),激活磷脂酶C (PKC),促进磷脂酰 肌醇(PI)代谢,生成磷脂酸(PA)在Ca2+的协同作用下,激活磷脂酶A2 (phospholipase A2,PLA2),使AA游离出来AA一旦从细胞膜磷脂释放后,立即被代谢 AA在前列腺素内过氧化物合成酶的作用下, 形成过氧化
5、中间体PGG2 在过氧化物酶作用下,使过氧化羟基还原成 羟基化合物PGH2 然后在各种特异性前列腺素合成酶的催化下 ,产生各种前列腺素 在血小板与巨噬细胞内有血栓烷合成酶(为 细胞色素P450样血色素硫醇蛋白),可催化 PGH2转变成血栓烷A2 (TXA2) 在血管内皮细胞与平滑肌细胞中有前列环 素合成酶(为结合于膜的细胞色素P450样酶 ),可催化PGH2转变成前列环素(PGI2) 20余种前列腺素已从不同组织分离得到 内过氧化物酶为膜结合的血色素蛋白,哺 乳类动物细胞(除红细胞和淋巴细胞外)均 有此酶 内过氧化物酶有两种催化活性,即环加氧 酶(cycloxygenase,COX)与过氧化物
6、酶活 性 环加氧酶(cyclooxygenase)有两种同工酶COX-1和COX-2 COX-1为结构型,存在于大多数细胞内, 如血管、胃、肾等组织中,参与血管舒缩 、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌 、肾功能等的调节,在体内以COX-1为主 COX-2为诱导型,在正常情况下并不存在 ,仅在各种化学、物理性损伤和生物因子 (细胞因子、生长因子、内毒素等)刺激下 ,PLA2激活,水解细胞膜磷脂,生成AA, 进而经COX-2催化加氧生成PGs 阿司匹林与吲哚美辛(消炎痛)对COX-1的抑制 作用大大强于COX-2 氟比洛芬对COX-1的抑制作用则稍强于对COX- 2的抑制作用 塞来昔布对COX-
7、2的抑制作用大大强于COX-1 罗非昔布和尼美舒利是高度选择性的COX-2抑 制剂 v非选择性COX抑制剂在解热镇痛抗炎时因抑制 了COX-1而有明显副作用 v选择性COX-2抑制剂有很好的解热镇痛抗炎作 用而不良反应减轻 PGs广泛存在于哺乳动物的所有体液和组织液 中,发挥多种生理效应,在心血管系统、生 殖系统、神经系统、内分泌系统尤为明显 (三) 前列腺素的代谢 PGs经多种方式在体内被代谢,主要途径为脱 氢与还原,参与降解的脱氢酶广泛存在于哺 乳动物的各种组织中 主要代谢方式是被前列腺素-15-脱氢酶(存在 于肾、肝、肺)代谢,将15位的羟基转变为酮 基 对某些PG,可将13-14位间的
8、双键还原而使之 失去活性 其它:将第20位碳氧化成羟基或进一步氧化 成二羧酸、自羧基链脱去2碳单位、脱氢等 肺是代谢灭活PGs的主要器官,而且是选择性灭 活(如经过1次肺循环分别代谢PGE2、PGE1、 PGF2的95%、75%、58%,但不代谢PGA、PGI2、 6-keto-PGE1) PGI2可经水解为无活性的6-keto-PGF1,再经 -氧化而由尿排出;TXA2可经水解为TXB2,也可 再经-氧化。通常测定6-keto-PGF1和TXB2以 表示PGI2和TXA2的含量或活性 体内各类PGs也可在各种酶的作用下相互转化, 如PGF经9-羟基脱氢酶的作用而转变成PGE,肾 、血管中的P
9、GE2可经9-酮基还原酶转变成PGF2 ;PGE2可转变成PGA2,PGA2可转变成PGB2 二、前列腺素受体及信号转导 前列腺素效应的多样性是由多样化的受体介 导根据对血小板聚集和血管舒张的调节将PG 受体分为多种亚型,并经配体结合、克隆、 选择性阻断剂等证实,包括DP(PGD)、 FP(PGF)、IP(PGI2)、TP(TXA2)、EP(PGE)等 ,EP分为EP1(平滑肌收缩)、EP2(平滑肌舒张 )、EP3、EP4 PG受体被激动后的信号跨膜转导皆涉及G蛋白 。在血小板和平滑肌涉及两类第二信使:激 活或抑制腺苷酸环化酶(使cAMP增加或减少) ,激活PLC (生成IP3、DG,而使细胞
10、内Ca2+增 高) 在血小板,前列腺素内过氧化物及TXA2可激 动TP受体,伴随的PLC激活则促使细胞内Ca2+ 释放,引起血小板聚集和TXA2释放 PGI2与IP受体结合后激活腺苷酸环化酶,抑 制血小板聚集 PGE1也可与IP受体相互作用 PGD2与DP受体相互作用后也激活腺苷酸环化 酶 PGE2可激动EP受体、IP受体、DP 受体 选择性的TP受体阻断剂磺曲苯(Sulotroban) 及伐哌前列素(Vapiprost)口服后可使正常人 及动脉粥样硬化患者的血小板聚集被抑制 三、前列腺素的作用 前列腺素生理作用的特点在于多样性与广泛性 同一族中各种前列腺素基本上具有相同的生物学作用 ,但强度
11、不同 同一前列腺素对不同组织的作用不同 机体各个组织及器官均有前列腺素 (一) 对免疫系统的作用 单核-巨噬细胞是合成前列腺素的主要免疫细胞 淋巴细胞与巨噬细胞相互作用,可使淋巴细胞从胞膜 释放花生四烯酸,然后生成各种代谢物 分泌前列腺素的免疫细胞具有被动附着性(猪除外) 在动物,B细胞及抑制性T细胞也能合成前列腺素前列腺素具有免疫调节作用,其作用的主要靶 细胞为淋巴细胞 1. 前列腺素对细胞免疫的作用 抑制T细胞分化和增殖 多种物质如抗体被 覆红细胞、内毒素、肠毒素、免疫复合物、 丝裂原等,可刺激外周血单核细胞增加前列 腺素的分泌,抑制淋巴细胞转化,抑制程度 与PGE2的水平有关 抑制淋巴因
12、子的产生 当T细胞对抗原或其 他刺激因子反应时释放许多淋巴因子,可杀 伤靶细胞和调节免疫;前列腺素可减少IL-2 产生,抑制T细胞的有丝分裂,抑制细胞免 疫反应抑制细胞溶解反应 细胞毒性T细胞具有对 靶细胞的细胞毒作用和杀伤作用,即细胞溶 解反应。前列腺素可增加细胞内cAMP,抑制 致敏淋巴细胞杀死靶细胞。吲哚美辛能明显 增加人外周血单核细胞的细胞毒作用 抑制NK细胞活性 正常动物均有NK细胞。NK 细胞对各种肿瘤细胞呈现细胞毒作用。宿主 细胞和肿瘤细胞均可产生前列腺素。前列腺 素在体外是NK细胞活性的强抑制剂2. 前列腺素对体液免疫的作用 前列腺素对抗体形成有抑制作用,其机制可能 是通过直接
13、作用于形成抗体的B细胞,作用于辅 助性T细胞和抑制性T细胞 肿瘤细胞可分泌前列腺素而抑制体液免疫反应 吲哚美辛可促进小鼠B细胞在体内和体外对SRBC 刺激的抗体应答 前列腺素可使cAMP水平升高,当细胞内cAMP增 加时,抗体生成细胞增多,此仅限于培养前12- 24h,这可能是由于PGE2促使B细胞与T细胞分化 所致 3. 前列腺素对巨噬细胞的作用 巨噬细胞生成前列腺素,反过来可抑制巨噬 细胞自身的增殖 PG抑制巨噬细胞的伸展、附着与移动等 PG抑制干扰素激活巨噬细胞杀肿瘤细胞活性 PGE能抑制人外周血单核细胞抗肿瘤细胞的 细胞毒作用 但PG也促进巨噬细胞的某些功能,如增强巨 噬细胞的吞噬功能
14、 4. 前列腺素及其衍生物在细胞介导的器官移 植排斥反应中有重要作用。PGE2、PGI2可阻 止T细胞分化,逆转肾移植排斥反应v前列腺素的免疫调节机制: v抗原刺激淋巴细胞,活化分泌淋巴因子 淋巴因子一方面进一步活化淋巴细胞,构成 正反馈 另一方面淋巴因子激活产生PGE的细胞(如巨 噬细胞)分泌PGE,再抑制T细胞、B细胞的功 能,构成负反馈 v前列腺素对淋巴细胞的作用一般是抑制性的 ,但PG对淋巴细胞分化常具有促进作用 v前列腺素的负反馈调节作用: v通过抑制PG的合成,可纠正免疫抑制状态 vPG可治疗某些免疫功能亢进性疾病 (二) 心血管系统 vPGE类可使大多数动物(包括人)的大多数血
15、管床,包括小动脉、毛细血管前括约肌、毛 细血管后小静脉,呈现舒张,而对大静脉无 作用。PGE类通常可使血压下降,使大多数 器官(心脏、内脏及肾)血流量增加,在高压 患者,这些效应特别明显。由于血压下降, 反射性地引起心收缩力增强、心率加快而使 心输出量增加 vPGD2可产生血管收缩效应及舒张效应,在大 多数血管床(内脏、冠脉及肾)对低浓度的 PGD2呈舒张反应,而肺动脉对PGD2呈收缩反 应 vPGF2对不同动物的不同血管床作用不同, 可使人肺动脉及肺静脉强烈收缩,对人血压 无影响 v前列腺素内过氧化物对血管的作用比较复杂 :它本身的主要作用可使血管收缩,但由于 被迅速转化为PG,特别是PGI
16、2,可伴有血管 舒张 vPGI2是血管舒张的生理性调节剂,静注PGI2 可引起明显的血压下降,作用比PGE2 强5倍 ,并伴有心率加速 vTXA2是强烈的血管收缩剂 (三) 血小板 vPG及TXA2可调节血小板功能 v由血管内皮生成的PGI2可抑制血小板聚集而呈 现抗血栓形成作用 vTXA2是血小板中花生四烯酸的主要代谢产物, 它具有生理性的、强大的促进血小板聚集和释 放作用,该作用可被阿司匹林所抑制 (四) 平滑肌 1. 支气管平滑肌 对支气管平滑肌,PGF类、 PGD2、PG内过氧化物和TXA2可使之收缩,而PGE 类、PGI2可使之舒张。哮喘患者对PGF2特别敏 感,可引起强烈的支气管痉挛。哮喘患者在喷 雾吸入PGE1及PGE2可产生支气管舒张,但偶见 支气管痉挛2. 子宫平滑肌 在未受孕者,对P