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1、套细胞淋巴瘤 NCCN MCL 2016 v1.王 译 2015.12.25MCL简述套细胞淋巴瘤 ( mantle cell lymphoma，MCL)过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小B淋巴细胞组成，广泛围绕正常生发中心，套区增宽（起源于淋巴结滤泡套区内的小B细胞），故称为套细胞淋巴瘤。以t（11；14）（q13；q32）和cyclin D1过度表达为特征，占NHL的5%10%，具有独特的生物学特征，兼具惰性和侵袭性淋巴瘤的最差特征。常见于老年人，以男性居多（男女发病比例为 2 6 1 ），中位年龄（50）6063岁。修正的欧美淋巴瘤分类(REAL)和 WHO 将 MCL 定为“高度
2、侵袭性”，早期病情进展较慢，中晚期进展较快，多有广泛淋巴结累及，结外病变常见，肝、脾、外周血及骨髓多有浸润，常伴多发性胃肠道累及和神经系统浸润，80%90%的患者确诊时为Ann Arbor 期。 80% 患者瘤细胞甚至已累及脾脏外套层，形成肿块。MCL简述中位生存时间为 3 5年，伴有骨髓侵犯者预后不佳MCL的分子遗传学特点：存在 t（11；14）（q13，q32）染色体易位，该易位导致 14 号染色体上免疫球蛋白重链基因上游的启动子易位到 11 号染色体的 bcl-1 基因（CCND1）的毗邻，导致 Bcl-1 蛋白的过度表达。MCL 诊断和预后MCL 诊断多依靠淋巴结、组织活检，及骨髓或外
3、周血免疫表型。大多数肿瘤细胞有典型的形态改变小到中等体积的淋巴细胞，细胞核不规则，染色质密集，核仁不明显。MCL四个典型细胞形态学异常，包括小细胞型、套细胞区增宽、弥漫性浸润、母细胞型。典型的免疫表型 CD20+, CD5+，98%MCL 中细胞周期蛋白 D1 阳性表达，而 CD10、Bcl6 通常为阴性，大多数 MCL 患者中还可见染色体易位 t(11;14)，导致 Cyclin D1 过度表达。伴细胞周期蛋白 D1 阴性表达的 MCL 罕见病例中，已证实过表达细胞周期蛋白 D2 或 D3。MCL 诊断MCL 分期应根据全血细胞计数、免疫组化、乳酸脱氢酶(LDH)、骨髓象瘤细胞比例、骨髓细胞
4、与外周血细胞流式细胞表达情况，以及胸部、腹部、盆腔的 FDG-PET 或 CT 表现。PET-CT 所见受累部位标准吸收值 (SUVs) 通常较低或中等。如果出现临床症状或给予剂量密集方案时，内镜评估胃肠道情况是必要的手段。脑脊液一般不监测，除非出现神经系统症状或母细胞型或高 Ki-67 表达。根据以上标准分期后，大多数患者处于晚期(III 期或 IV 期)。MCL 预后危险分层最新的套细胞淋巴瘤预后指数(MIPI)，年龄、ECOG评分、LDH、初诊时白细胞计数(表一) ，这些独立的预后因素可影响总生存期。其计算公式MIPIb=0.03535年龄（岁）- 0.6978ECOG(1)-1.367
5、log(LDH/ULN)-0.9393log(WBC)-0.02142Ki-67(%)。MIPI 将这些因 素作为连续的参数，每个危险因素划分为 0-3 分，最高 11 分。低危组 0-3 分，中位总生存期(OS)不超过 5 年。中危组 4-5 分，中位 OS 为 51 个月。高 危组 6-11 分，中位 OS 为 29 个月。该分组方式已被其它实验组验证。但对于 Ki-67 增殖 指数的对预后的影响还存在着一些争议。MCL 预后标记Ki-67 阳性率与 MCL 的 OS 显著相关 , 低风险组预后最好 ( 中位 OS 未达到 ), 中等风险组与高风险组MCL 患者的中位 OS 期分别为 58
6、 个月、37 个月。最新一项大规模前瞻性研究表明 ,MIPIb虽然没有将低风险组和中等风险组的 OS 分开 , 但高风险组较其他两组的 OS 显著缩短。MIPIb 能够识别出接受大剂量阿糖胞苷和 ASCT 治疗的年轻高风险组 MCL 患者。除 Ki-67 外 , 与 MCL 预后相关且为近年研究热点的分子标记物包括 TP53、SOX11、microRNA。TP53 是一种重要的肿瘤抑制蛋白 , 能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。TP53 突变与 MCL 侵袭性、母细胞变异型、高增殖率的相关性已经明确。TP53 突变的 MCL 患者预后不良 ,TP53 表达水平与 MCL 预后相关，TP53 联
7、合 MIPI 对 MCL的预后分层结果更理想。SOX11是一种转录因子,已被确定为 MCL 的诊断性抗原 ,SOX11 基因缺失的 MCL 患者 OS 期缩短。SOX11强表达者的 OS 及无事件生存优于弱表达者。代表 B 细胞肿瘤良好预后的突变型IGHV, 对 MCL 也有预后提示作用, 细胞因子信号转导抑制分子 (SOCS) 表达阴性的 MCL 患者 OS 期有缩短的趋势。另外 , 一些有关 MCL 信号通路、基因学、表观遗传学等的分子标记物与 MCL 的预后相关性正在研究中。MCL 病理类型与预后MCL 预后与病理类型相关。MCL 有弥漫型、结节型及套区型 3 种病理学亚型 , 其中前两
8、种对治疗反应差 , 生存期短 , 套区型属于低度恶性淋巴瘤。另外 , 根据细胞形态特点将 MCL 分成 2 种亚型 : 经典型和母细胞型 , 母细胞亚型进展快 , 很难获得长期缓解 , 大多生存期短 , 而经典型预后相对较好。MCL 的一些临床因素如 2- 微球蛋白 (2-MG)、单核细胞计数也是其不良预后因素。2-MG 主要用于 MCL 移植患者的预后评估。2-MG 3 mg/L 者中位 OS 期只有 44 个月。另外 , 单核细胞计数 0.5109/L 者 ,5 年 OS 率只有 29%。MCL治疗MCL的推荐方案诱导治疗高强度治疗CALGB方案(治疗1,2,2.5：利妥昔单抗+甲氨喋呤联
9、合强化CHOP环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松；治疗3：依托泊苷，阿糖胞苷，利妥昔单抗；治疗4：卡莫司汀，依托泊苷，环磷酰胺/自体造血干细胞解救；治疗5：利妥昔单抗维持治疗)(若采用治疗3前骨髓活检15%MCL，给予治疗2.5。)HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替）+利妥昔单抗NORDIC方案(强化剂量诱导免疫化疗，利妥昔单抗 + 环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松maxi-CHOP)与利妥昔单抗+大剂量阿糖胞苷交替交替RCHOP/RDHAP (利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）/（利妥昔单抗、地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)序贯R
10、CHOP/RICE 非高强度治疗苯达莫司汀+利妥昔单抗VR-CAP (bortezomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone)CHOP+利妥昔单抗克拉曲滨+利妥昔单抗(category 2B)65岁采用改良的利妥昔单抗-HyperCVAD加利妥昔单抗维持治疗MCL的推荐方案First-line Consolidation Candidate for HDT/ASCR 大剂量化疗联合自体干细胞解救R维持First-line Consolidation Not a Candidate for HDT/ASCR Rit
11、uximab maintenance (category 1 following RCHOP)二线治疗方案 苯达莫司汀利妥昔单抗 硼替佐米利妥昔单抗 克拉曲滨+利妥昔单抗 FC（氟达拉滨、环磷酰胺）利妥昔单抗 FCMR（氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌、利妥昔单抗） FMR（氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗） Ibrutinib 来那度胺利妥昔单抗 PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗） PEPC（泼尼松、依托泊苷、丙卡巴肼、环磷酰胺）利妥昔单抗 见DLBCL 的二线治疗（BCEL-C第1/3页）不考虑可移植性 二线巩固方案 异基因干细胞移植（非清髓性或清髓性）MCL的分层治疗（无症状）无症状的
12、MIPI 分期低危或老年 MCL 患者初始治疗方案选择：无症状、MIPI 分期低危组及老年 MCL 患者考虑采取观察等待策略。威尔康奈尔医学中心纳入 97 名 MCL 患者，其中 31 名(32%)患者初诊时采取观察策略。观察等待组中 46%MIPI 分期低危患者相比于初始接受治疗中 32%MIPI 分期低危患者，观察等待组的中位观察时间为 12 个月(范围 4-128 个月)。当观察等待组患者需要治疗时，主要接受环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强的松(CHOP)联合化疗，约占 55%。接受单药利妥昔单抗治疗占 13%。另外，有 5 名患者在本文公布前，未接受过任何治疗。当无症状的老年 MCL 出
13、现临床症状需要接受治疗时，一线治疗方案包括CHOPR、BR、VR-CAP（III期临床试验），或接受其他临床试验。MCL的分层治疗（有症状）有症状的年轻 MCL 患者初始治疗方案推荐：诱导化疗考虑接受包括 R-HyperCVAD 与高剂量阿糖胞苷(+/- 甲氨蝶呤)交替应用或是改良方案，CR1 中符合移植标准的接受 ASCT。对于不适于接受 R-HyperCVAD 的患者，改用大剂量阿糖胞苷 / 甲氨蝶呤，可能的选择方案包括 R-CHOP、 R-CHOP 与 RDHAP 交替、BR。情况允许，达 CR1 后年轻患者同样应优先考虑移植。MCL分层治疗（复发/难治）复发 MCL 首选布鲁顿酪氨酸激
14、酶(BTK)抑制剂ibrutinib，早期未接受过苯达莫司汀患者也可选择BR或R-BAC（BR 联合阿糖胞苷）。其它方案包括含有硼替佐米（BVR）或硼替佐米治疗失败的来那度胺方案（R+R），或临床试验药物的方案（II期临床的mTOR 抑制剂替西罗莫司、 III 期大剂量替西罗莫司、其它TOR抑制剂如依维莫司）。如果患者有较长的缓解间期且符合移植标准，可给予自体移植或低强度预处理后异基因造血干细胞移植。对于 MCL 复发者，大剂量化疗加 ASCT 与一线方案相比疗效上并没有显示出优越性。符合移植标准的复发 MCL 患者均有较长的缓解间期及挽救性方案有效，CR2 患者可考虑接受 ASCT。异基因造
15、血干细胞移植认为是晚期 MCL 患者唯一潜在的治疗方法。复发患者很少接受异基因移植，其短期内发生GvHD和感染性并发症的风险高，但与自体移植相比，可明显改善长期预后。MCL药物治疗进展组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂组蛋白末端的氨基酸残基通过翻译后的乙酰化、甲基化、磷酸化等修饰作用，增加转录因子与基因启动子的结合，相反，去乙酰化、脱甲基化、去磷酸化作用则阻碍二者的结合，HDAC 控制赖氨酸残基的去除而降低组蛋白基因启动子的乙酰化水平，使染色质结构紧密，阻碍转录因子与 DNA 的结合，进而抑制转录。HDAC 在恶性细胞中高表达导致组蛋白低乙酰化作用，因此，抑制 HDAC 能使细胞周期阻滞，从而
16、诱导细胞凋亡。此外，HDAC 抑制剂（HDACI）通过阻断 MCL 细胞 P13K/Akt/mTOR/eIF4E-BP 信号途径，抑制 Cyclin D1 的翻译，从而诱导 MCL 细胞生长阻滞和凋亡。伏立诺他（Vorinostat）是一种口服的 HDAC 抑制剂，能够脱除组蛋白赖氨酸上的乙酰基，从而使组蛋白与 DNA 紧密结合，阻止 DNA 的转录。期临床研究纳入52 例患者( 39 例滤泡淋巴瘤，4 例 MCL，9 例 B 细胞淋巴瘤) 服用 Vorinostat 直至疾病进展或不能耐受不良反应停药，39 例滤泡淋巴瘤患者 ORR为49%，中位PFS 为 20 个月，MCL 患者未能评估。一项来自日本的期临床试验，采用 Vorinostat治疗复发性 NHL，2 例 MCL 患者中，1 例达到 CR。Kir
