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1、遗传病类型与形成机理王琳凯郑州大学第三附属医院 河南省人类精子库一、遗传病概述一、什么是遗传病？按经典的概念，遗传病是其发生需要有一定的遗传基 础，并通过这种遗传基础、按一定方式传于后代发育形成 的疾病。而在现代医学中，遗传病的概念有所扩大，遗传 因素不仅仅是一些疾病的病因，而是与环境因素一起在疾 病的发生、发展及转归中起关键性作用。分类12345染色体遗传病体细胞遗传病线粒体遗传病单基因遗传病多基因遗传病二、遗传病的分类（广义）（一）单基因病：如果一种遗传病的发病仅仅涉及一对等位基因，其导致的疾病称为单基因病，这个基因称为主基因。1、常染色体显性(AD)遗传；2、常染色体隐性(AR)遗传；3
2、、X连锁显性(XD)遗传；4、X连锁隐性(XR)遗传；5、Y连锁遗传。（二）多基因病：一些常见的疾病或畸形，有复杂的病因，既涉及遗传基础，又需要环境因素的作用才发病，称为多基因病，也称为多因子病。多基因病的遗传基础不是一对基因，而是涉及到许多对基因，这些基因称为微效基因。（三）染色体病：由于染色体数目或结构的改变而导致的疾病称为染色体病，染色体数目或结构的改变往往涉及到许多基因，常表现为复杂的综合征。（四）体细胞遗传病：人的体细胞中遗传物质改变而导致的疾病，称为体细胞遗传病。肿瘤和一些先天畸形。（五）线粒体遗传病：是指因遗传缺损引起线粒体代谢酶的缺陷，导致ATP合成障碍、能量来源不足而出现的一
3、组多系统疾病，也被称为线粒体细胞病。单基因病 单基因病的研究方法:系谱分析法（对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率）先证者：指在对某个遗传性状进行家系调查时，其家系中第一个被医学工作者或遗传学工作者确诊的那个人。系谱图符号简介常见的单基因病 常染色体显性遗传软骨发育不全 上臂、大腿短小畸形，腹部隆起；臀部后 凸；身材矮小 致病基因导致长骨两端软骨细胞形成出现 障碍；多指并指。 常染色体隐性遗传 白化病 患者皮肤、毛发、虹膜中缺乏黑色素，怕光，视 力较差 缺乏酪氨酸的正常基因，无法将酪氨酸转变成黑 色
4、素；先天性聋哑 听不到声音，不能学说话，成为哑巴 缺乏听 觉正常的基因，听觉发育障碍；苯丙酮尿症 智力低下 缺乏苯丙氨酸羟化酶的正常基因， 苯丙氨酸不能转化成酪氨酸而不能变成苯丙酮酸，中枢神 经受损。 X染色体显性遗传抗维生素D佝偻病 X型腿（O型），骨骼发育畸形，生长缓 慢 致病基因使钙磷吸收不良没，导致骨骼发育障碍； X染色体隐性遗传 红绿色盲 不能分辨红色和绿色 缺乏正常基因，不能合成 正常视蛋白引起色盲；血友病 受伤后流血不止 缺乏凝血因子合成基因，导致凝 血障碍 进行性肌营养不良（DMD/BMD） 患者肌无力或萎缩，行走 困难 正常基因缺乏，进行性肌肉发育障碍 常见的多基因病 多基因
5、病 是有一定家族史、但没有单基因性状遗传中所见到的系谱特征的一类疾病。 如先天性畸形及若干人类常见病（近视、唇裂、腭裂 、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等）。 环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作用。 从前面的例子我们知道多基因病是一类患病率较高、发病较为复杂的疾病。在分析和研究其病因、发病机制、再发风险估计等，不仅要分析遗传因素，同时又不能忽视环境因素影响。 易患性、易感性、发病阈值、遗传度等多基因病的遗传分析 易患性（liability）：在多基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病
6、的可能性称为易患性。 易感性（susceptibility）：易感性特指由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素。但在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。 发病阈值 （threshold）：当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值。 群体易患性变异分布图 一个个体的易患性高低无法测量，但是，一个群体的易患性平均值可以从该群体的患病率作出估计。 利用正态分布平均值（或均值）与标准差（ ）之间已知关系，可由患病率估计群体的发病阈值与易患性平均值之间的距离，这距离是以正态分布的标准差作为衡量单位。 正态分布曲线中与关系 染
7、色体是细胞核的主要成分光学显微镜光学显微镜下所见的下所见的 人细胞核照片人细胞核照片 电子显微镜电子显微镜下所见的下所见的 人体淋巴细胞的细胞核照片人体淋巴细胞的细胞核照片 可见染色质丝可见染色质丝电子显微镜下电子显微镜下的中期染色体的中期染色体染色体核型分析 指染色体组在有丝分裂中期的表型, 是染色体数目、大小、形态特征的总和。在对染色体进行测量计算的基础上, 进行分组、排队、配对, 并进行形态分析的过程叫核型分析。 将一个染色体组的全部染色体逐条按其特征画下来，再按长短、形态等特征排列起来的图称为核型模式图，它代表一个物种的核型模式。 根据染色体长度、着丝点位置、长短臂比、随体有无等特点进
8、行编号。 带型分析指借助于某些物理、化学处理，使中期染色体显 现出深浅、大小、位置不同的带纹，特定的染色体其带纹 数目、位置、宽度及深浅程度都有相对的恒定性，可以作 为识别特定染色体的重要依据。染色体带型分析染色体G显带区、带、亚带的命名 一般沿着染色体的臂从着丝粒开始向远 端连续的标记区和带。p和q分别用于表 示染色体的短臂和长臂，着丝粒区定义 为10，向着短臂部分称为p10，面向长 臂的部分称为q10。每条臂上与着丝粒 相连的部分定义为1，稍远的区定义为2 ，依次类推。 在定义一个特定的带时，需要下列四个 条件：（1）染色体号，（2）臂的符号 ，（3）区号，（4）该带在所属区的带 号。这些
9、条件需要连续列出，中间不要 有空格和间断。例如1p31表示1号染色 体短臂3区1带。染色体的两端为端粒，是一种蛋白-DNA结构，含有TTAGGG 六核苷酸重复延伸序列，保护染色体不被降解，防止染色 体末端融合，端粒缩短与细胞的寿命有关。人类只有13、14、15 、21、22号染色体具 有随体，位于短臂末 端次缢痕连接的球状 小体，转录rRNA（核 糖体RNA），与核仁 形成相关。染色体结构 从左向右分别代表300、400、550、700和850条带水平的单倍体核型。 带的位置和宽度并不代表任何测量值。染色体遗传病ace 无着丝粒片断 cx 复杂 从到del 缺失 b 断裂der 衍生染色体 c
10、en 着丝粒dup 重复 : 断裂点e 交换 : 断裂重接g 裂隙 cs（chr)染色体f 断片 ct 染色单体h 副遗痕染色体畸变的描述符号i 等臂染色体? 染色体或结构未定ins 插入r 环形染色体 inv 倒位rec 重排染色体ins inv倒位插入rob 罗式易位mar 标记染色体s 随体（） 内为畸变染色体t 易位q/p 长、短臂ter 末端ph 费城染色体tr 三射体+ 增加tri 三着丝粒- 减少; 将易位染色体分开/ 嵌合体dmin 双微体dic 双着丝粒med 中央end 内复制min 微小体fem 女性mn 众数mal 男性var 染色体可变区pat 来自父chi 异源嵌合
11、体mat 来自母dir 正位mos 嵌合体（同源） 注解染色体非整倍性畸变发生率：新生儿的DS发生率约为1/10002/1000。 表型特征：主要表现为智力低下、发育迟缓和特殊面 容。 机制：发病率与母亲生育年龄相关：随着生育年龄增大 ，胎儿为21三体的可能性增加。生殖细胞形成过程中的 减数分裂不分离（母方的病例约占95，另5见于父方 ，且主要为第一次减数分裂不分离） Downs 综合征 或 21-三体综合征又称：特纳综合征/先天性卵巢发育不良发生率 ：在新生女婴中约为1/5000 临床表现 ：典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、后发际低、颈蹼、肘外翻为特征。机制：大多由
12、于X染色体的丢失所致，具有这种核型的个体，多数在胚胎期流产，少数存活。由于缺少一条X染色体，具有性腺发育不全等临床症状。 45,X（Turner综合征）染色体非整倍性畸变又称：克式综合征/先天性睾丸发育不全 发生率 ：在男性人群中的患病率为1/600 临床表现：身材高大、细长、下肢较长。青春期后第二性征发 育异常：小阴茎，小睾丸，胡须、体毛稀少，阴毛呈女性分布 ，喉结不明显，乳房过度发育。通常为不育，并因此就诊。 机制：人卵子或精子在发生过程中，要经过减数分裂。若在减 数分裂中精母与卵母细胞的性染色体未分离，受精后形成的合 子就会有额外的X染色体，形成XXY, 此额外的X染色体，可来 自卵子或
13、精子。此外受精卵在卵裂过程中X不分离，也可出现 额外的X染色体。 47,XXY（Klinefelters综合征）染色体非整倍性畸变发病率：男性中1/750-1/1500临床特征：表型正常，有生育能力，少数外生殖器发育不良，智力正常，但性格暴躁粗鲁，行为过火，常发生攻击性行为，身材高大，具有随身高增高，发生率增高的趋势。核型：47, XYY少数为46, XY / 47, XYY。染色体非整倍性畸变47,XYY（超Y综合征） 缺失（缺失（deletiondeletion）：）：染色体片段的丢失，缺失使位于染色体片段的丢失，缺失使位于 这个片段的基因也随之发生丢这个片段的基因也随之发生丢 失。失。
14、重复（duplication）：一个染色体上某一片段增加了一 份以上的现象，使这些片段的基 因多了一份或几份。染色体结构畸变缺失示意图 倒位（inversion）：某一染色体同时发生两处断裂， 其中间节段与两端节段变位重 接。 易位（translocation）：两条染色体同时发生一次断裂并 变位重接，形成两条结构重排两条结构重排 的染色体。的染色体。染色体结构畸变 相互易位（平衡易位）：reciprcoal translocation两条染色体同时断裂，断片交换位置后重接,形成两条衍生 染色体。 罗伯逊易位（着丝粒融合） Robertsonian translocation ：两条近端着丝粒
15、染色体在着丝粒或附近部位断裂后，两长臂 在着丝粒处连接成一条衍生染色体，两短臂构成的小染色体 往往丢失染色体易位在携带者生殖细胞减数分裂中，通过同源染色体的配对，形成四 射体。经相间分离、邻位-1分离、邻位-2分离、3:1分离等几种分离方 式，至少可以形成18种类型的配子，它们分别与正常配子结合，形成 18种合子，其中仅有1种为正常者（1/18），1种为表型正常的易位携 带者，其余均为部分单体，部分三体或单体、单体合并三体患者。同源染色体间的相互易位携带者在配子形成的减数分裂中，则可 形成易位环。经过在易位环内的奇数交换，可形成4种类型的配子，其 中1种为正常配子（1/4），可形成正常的后代；1种部分缺失配子；2 种部分重复配子。非同源染色体间相互易位携带者的遗传同源染色体间相互易位携带者的遗传平衡易位相互易位携带者可能产生的18种类型配子与正常配子结合可能形成的合子类型非同源罗伯逊易位携带者的遗传后代有2/3的可能性为三体型或单体型患者，有1/6的可能性是 携带者，1/6的可能性为正常者。 同源罗伯逊易位携带者的遗传同源的罗伯逊易位染色体有可能分离成2条独立的染色体而形成 带有23条正常染色体的配子，产生正常的后代。 罗伯逊易位携带者的遗传罗氏易位一种部分缺失；一种正常；两种部分重 复。同源染色体间间相互易位携带带者配子的形成Thank you
