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1、 第四章 生物反应调节剂的种类及在肿瘤临床的应用 生物技术学院生物治疗研究所李妍Email.: Liyan_ Tel: 62789135史蒂夫保罗乔布斯（Steven Paul Jobs）肿瘤的治疗现状n治疗现状n常规：手术、放疗、化疗n缺点：n手术不能完全摘除或彻底消除肿瘤细胞，难以控制转移和复发,并且使病人肢体、器官残缺。n放疗造成造血系统的损害、皮肤损害、乏力、脱发。n化疗特异性差，产生严重的毒副反应，肿瘤对药物产生耐受n生物治疗（Biotherapy）n应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法。肿瘤生物治疗(biotherapy或biological therapy)n定义：通过调
2、动宿主天然防卫机制或外源给予机体某些生物活性物质来取得抗肿瘤的效应。n意义：从细胞毒性药物的“旧”时代向非细胞毒性药物（即细胞稳定性、靶向性）的新时代转变 。n主要手段 ：生物反应调节剂(Biological Response Modifiers，BRMs)WHO在肿瘤工作的四项工作重点注：-无效，+有效，+明显有效肿 瘤 肺癌 胃癌 乳腺癌 大肠癌 子宫颈癌 口腔/咽癌食管癌 肝癌预防 + + - + + + + +早期诊断 - - + + + + - -根治治疗 - - + + + + - -姑息处理 + + + + + + + +第一节 BMRs的定义和分类n定义：一类具有广泛生物学活性
3、和抗肿瘤活性的生物制剂 。n具备条件1. 刺激提过免疫效应细胞的数量或活性，直接增加机体抗肿瘤作用;2. 降低对免疫系统的抑制作用，间接增强机体对肿瘤的免疫反应;3. 增强宿主的防御功能；4. 增强宿主耐受细胞毒性损害的能力，如增强骨髓的白细胞前体;5. 增强肿瘤细胞的免疫原性, 使之更易于被免疫机制或细胞毒性药物杀伤；6. 防治或逆转肿瘤的恶性倾向，促进肿瘤细胞的分化与成熟。 一. 细胞因子 (cytokines)二. 细菌类及微生态BRMs （Biological Response Modifiers）三. 肿瘤增殖病毒（tumor specific replicating virus）四
4、. 胸腺肽 (Thymosin)n分类二. 细菌类及微生态BRMsn定义：指含活菌和死菌，包括组分和产物或仅含活菌体和死菌体的微生物制剂。n途径：供口服或经由其它途径进入人体。n目的：主要是刺激特异性和非特异性免疫机制，并在一定程度上在粘膜表面改善微生物和酶的平衡。 （一）卡介苗（BCG， Bacillus Calmette-Gu ）n最早，法国科学家卡尔梅特(Calmette)和介朗(Gurin)研制成功的疫苗。n将有毒力的牛型结核分枝杆菌在甘油胆汁马铃薯培养基上长期培养传代，得到减毒菌株，用于预防结核菌感染 。n60年代Mathe用于治疗小儿急性白血病获得良好疗效。n膀胱癌 BCG抗肿瘤机
5、理n胸腺是BCG作用的基础：BCG治疗裸鼠膀胱癌无作用。n调动免疫系统识别（增强淋巴细胞活性、中性粒细胞的吞噬能力及T淋巴细胞的功能，调整内源性抑制因子的活性，使之正常化，提高机体内抗体的产生）并消灭携带BCG抗原的细胞。 n通过对T淋巴细胞亚群研究表明，Th1细胞是通过IL-2和IFN-发挥作用的。BCG治疗膀胱癌的机理n起始阶段：BCG通过纤维连接素与膀胱上皮细胞和肿瘤细胞接触，继之被上皮细胞和组织中的巨噬细胞吞噬；n免疫诱导阶段：巨噬细胞和膀胱上皮细胞产生细胞因子（如TNF、IL-1、IL-8等），诱导白细胞粘附分子及MHC表达。T淋巴细胞和其它非特异性免疫效应细胞也被诱导增加，产生细胞
6、因子TNF-、IL-12等以活化T淋巴细胞。BCG治疗膀胱癌的机理n效应阶段：重复使用的BCG诱导产生大量BCG特异性T细胞和高水平量的IL-2和IFN-，后者进一步活化巨噬细胞产生更多的IL-12及IFN-。、类MHC抗原也被TNF-和IFN-诱导表达，以便使BCG感染的细胞更易于被CD4+或CD8+细胞毒T细胞识别杀伤。另外，由高浓度细胞因子诱导活化的巨噬细胞和非特异性免疫效应细胞也可能是杀伤肿瘤细胞的因素；n作用消退阶段：随着BCG抗原负荷减少，肿瘤进入消退期，巨噬细胞产生IL-10等下调性细胞因子，阻断IFN-和IL -12的产生，长期存活于膀胱组织中的BCG特异性记忆T淋巴细胞可以对
7、BCG再治疗时重新起动免疫反应。湖南九芝堂斯奇生物制药有限公司【适 应 症】 本品系免疫调节剂，主要用于预防和治疗慢性支气管炎、感冒及哮喘（二）OK-432（picibanil）n商品名叫“沙培林”n从溶血性链球菌(Streptococcus hemolyticus)A组型低毒变异株Su开发而来。n细菌类非特异性免疫调节剂：多种细胞因子诱生剂。OK-432抗肿瘤作用n直接杀瘤作用 : 通过菌体与肿瘤细胞的直接接触，阻碍细胞合成核糖核酸、脱氧核糖核酸及蛋白质。 n增强机体特异性免疫应答：杀瘤作用暴露肿瘤细胞“隐藏”着的某些抗原决定簇(determinant)，从而增强肿瘤的抗原性。n非特异性提高
8、机体的免疫力：免疫反应调节剂， 增强荷瘤机体抗瘤能力。n分子水平：单核细胞通过Fas配基/Fas系统。（三）高聚金葡素 (Highly agglutinative staphylococcin, HASL) n商品名叫“高聚生”n从灭活的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)变异株的代谢产物中提取。n主要有效成分：C型金葡菌肠毒素（enterotoxin）作用：n对T淋巴细胞、NK、LAK、CIK等免疫效应细胞具有较强刺激功效的超级抗原。n通过对T淋巴细胞的激活诱导产生细胞因子和细胞毒素，达到杀伤肿瘤细胞的作用。n除抗肿瘤外，在动物实验中显示了显著升高外周血白细胞的作用。
9、LAK（lymphokine activated killer cells, LAK） CIK (cytokines induced killers)（四）力尔凡 n从-溶血性链球菌ZA-1提取高溶血性链球菌素(SLS)与-甘露聚糖肽。n空间面积大、接触位点多，增强溶血型链球菌菌体中脂壁磷酸核膜蛋白等多种活性蛋白对免疫效应细胞的粘附，引发一系列的抗肿瘤反应。n所粘附的-甘露聚糖肽增强对免疫效应细胞的调理作用，起到了协同抗肿瘤作用。（五）双歧杆菌(Bifidobacterium)和乳酸杆菌 (Lactobacillus )n益生菌（probiotics）维持肠道内的微生物平衡。n在儿童，双歧杆菌
10、与免疫系统的成熟有关。n对于老年人，双歧杆菌的减少与其免疫功能降低有关。我们研究：nLactobacillus 乳酸杆菌菌Lactobacillus acidophilus嗜酸乳(酸)杆菌Lactobacillus bulgaricus保加利亚乳(酸)杆菌Lactobacillus casei干酪乳(酸)杆菌,干酪乳杆菌Lactobacillus rhamnosus鼠李糖乳酸桿菌Lactobacillus plantarum, 胚芽乳(酸)杆菌,植物乳杆菌nBifidobacterium 双歧杆菌属Bifidobacterium breve 短双歧杆菌Bifidobacterium infan
11、tis婴儿双岐杆菌Bifidobacterium longum长双歧杆菌结论：与正常人相比，糖尿病人乳酸杆菌增加，双歧杆菌减少，结论：与正常人相比，糖尿病人乳酸杆菌增加，双歧杆菌减少，并与脂类代谢有关。并与脂类代谢有关。抗肿瘤研究n婴儿双歧杆菌、分叉双歧杆菌、动物双歧杆菌、乳酪乳杆 菌对MCF7乳腺癌细胞的生长抑制作用。n流行病学调查，食用双歧杆菌发酵的牛奶制品的妇女，其 患乳腺癌的可能性大为降低 。n用长双歧杆菌制剂抑制IQ诱导的344大鼠结肠癌的抑制率为100%，小肠肿瘤为80%，肝癌为38% 。n促使癌细胞进入分化成熟的阶段：肠道内肿瘤细胞分化的 特异性标志的二肽酶IV、转化酶、氨基肽酶
12、N、碱磷酶，在双歧杆菌、乳酸杆菌的作用下活性增强。抗肿瘤研究n婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）与ConA连接的瘤苗可协同提高荷瘤小鼠的生存时间及治愈率。n肠内双歧杆菌与结肠癌细胞的相互作用能抑制癌细胞增生 ，降低ODC（鸟氨酸脱羧酶）的活性及癌细胞ras-P21蛋白的表达。n抗T淋巴细胞抗血清及补体的存在，能使抑制活性丧失-细胞免疫。抗肿瘤研究n乳杆菌制剂可调节肠道内微生物群的代谢及7脱羟基酶的活性，降低次级胆酸的水平（结肠癌促进剂）。n乳酪乳酸杆菌（Lactobacillus case）抗瘤作用可被anti-CD3 McAb或anti-CD8 McAb抑制，且
13、对裸鼠无作用表明CD8+T参与抗肿瘤。n在胸膜腔内注射乳杆菌的BALB/C小鼠胸膜腔渗出液中IFN-、IL-6等细胞因子含量显著提高，细胞因子又可活化胸膜腔内巨噬细胞及诱导T淋巴细胞成为CTL细胞。n乳酸杆菌细胞壁制剂能增强IL-2诱导的LAK细胞的杀伤活性。(六) 真菌多糖类BRMs n主要药用真菌：灵芝、香菇、云芝、金针菇、茯苓、银耳 、猪苓、猴头菇、冬 虫夏草、蜜环菌、裂 褶菌、鸡土从菌、竹 荪、天麻等。 真菌多糖抗肿瘤作用机理n目前尚未定论，主要是通过增强和恢复患者的免疫功能来体现 n促进抗体形成 n激活巨噬细胞 n诱生干扰素(IFN)n增加细胞中cAMP浓度n刺激或协助恢复T淋巴细胞
14、，提高淋巴细胞转化率n刺激网状内皮系统的吞噬功能n提高血清或血浆蛋白含量n升高白细胞n具有清除活性氧的作用n产生抗肿瘤抗生素三. 肿瘤增殖病毒nCan you fight fire with fire n肿瘤细胞特异性增殖病毒，l简称肿瘤增殖病毒、溶瘤增殖病毒。l病毒经过修饰、加工后，在肿瘤细胞内进行选择性复制。n近年，腺病毒（adnovirus）、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus)、呼吸道肠道过滤性病毒、新城鸡瘟病毒(newcastle disease virus)等10种病毒已经进入临床试验, adnovirus 进入临床。 n目前，已研制成功并在肿瘤临床研究中应用的
15、增殖病毒包括ONYX -015、CN7-06、CV787、G207以及一些RNA病毒等。 肿瘤细胞内病毒特异性增殖的机制 某些病毒具有组织亲和性 利用肿瘤组织特异性启动子或增强子 正常细胞与肿瘤细胞存在某些基因表达上的差异。 例：ONYX-015（EIB区55KD缺失的腺病毒）只能在p53信号转录途径异常的 肿瘤细胞内复制及增殖。 腺病毒EIA突变可使其在抑癌基因Rb突变的肿瘤细胞内复制及增殖。利用细胞内信号转导途径异常呼吸道肠道过滤性病毒呼吸道肠道过滤性病毒( (reovirusreovirus) )感染后其早期病感染后其早期病毒基因转录可激活蛋白激酶受体毒基因转录可激活蛋白激酶受体(PKR
16、)(PKR)，而该酶激活，而该酶激活可抑制病毒其它基因的转录，从而使病毒不能有效复可抑制病毒其它基因的转录，从而使病毒不能有效复制。而很多肿瘤细胞中制。而很多肿瘤细胞中rasras处于激活状态时，通过处于激活状态时，通过rasras信号转导途径使信号转导途径使PKRPKR去磷酸化，抑制该去磷酸化，抑制该PKRPKR的活性，的活性，使该呼吸道肠道过滤性病毒复制、增殖，从而特异性使该呼吸道肠道过滤性病毒复制、增殖，从而特异性杀灭杀灭rasras高表达的肿瘤细胞。高表达的肿瘤细胞。 (一) ONYX-015 n现称CI1042、美国ONYX生化制药公司、腺病毒 nE1B55KD蛋白缺失n正常细胞中，不能抑制p53基因的激活，细胞凋亡。n肿瘤细胞中P53失活或突变，可复制及增殖。Attenuating viral replication in normal ce
