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1、如何用好胰岛素内分泌科邢林山编著0351-4987860,139342315041 1常用英文代号1lOGTT:口服葡萄糖耐量试验lDM:糖尿病lGDM:妊娠糖尿病lFPG:空腹血糖lNGT:糖耐量正常lGIGT:妊娠期糖耐量受损lIGR:葡萄糖调节受损lIFG:空腹血糖受损lI-IFG:单纯性空腹血糖受损lIGT：糖耐量低减2 2常用英文代号2lI-IGT：单纯性糖耐量受损lIFH:单纯性空腹高 血糖lIPH:单纯性负荷后高血糖lCH:复合性高血糖lPPG:餐后血糖lMS：代谢综合征lIGF-1:胰岛素样生长因子-1lGLP-1：胰高糖素样多肽类似物lDPP-IV：二肽基肽酶-IV3 3糖尿
2、病治疗五策l用泵食疗并听话，锻炼监测上上策； 住院打针遵医嘱，科学治疗是上策；l院外自用胰岛素，照方用药为中策； 口服用药余不管，下策治病效不佳；l不怕天儿不怕地，要命一条就不医； 不听良言不中劝，实实在在下下策。l病情加重并发症，自家痛苦谁人问？ 后悔药儿哪里寻？综合治疗最要紧。4 4胰島素用法l猪胰人胰类似物，超短短中长超长；l单用合用混合配，洋泵土泵简易法；l血糖要想近正常，频繁注射泵最良；l超长超短相配合，超长一次睡前打；l超短三餐前注射，不是用泵似泵法；l一次超长三服药，个别病人也好效；l格列美脲来得时，一针一药长期用；l三餐短效睡中效，经济贫乏也治病。5 5胰島素用法l羊牛猪人类似
3、物，超短短中长超长；l单用合用混合配，洋泵土泵简易法；l血糖要想近正常，频繁注射泵最良；l超长超短相配合，不是用泵似泵法；l一次超长三服药，个别病人也好效。6 6胰岛素的分泌l胰岛素是由胰岛B细胞分泌，(脑内细胞亦可合成) 每日成人大约分泌48单位，最先分泌的是前胰岛 素原，并迅速地释放到粗面内质网池腔中，形成 胰岛素原（由个氨基酸组成），又被运到 Golgi体中转换为胰岛素（由个氨基酸组成， 其由个氨基酸的链和个氨基酸的链 组成）和个氨基酸的肽。人类胰腺胰岛内 含有大量胰岛素颗粒，每克组织含4u胰岛素，约 有200u贮藏在胰腺内。7 7非糖尿病状态时胰岛素分泌模 式及血液动力学1l 经静脉葡
4、萄糖注射后发现细胞胰岛素分泌 呈双时相，即第一时相：快速分泌期， 细胞接 受葡萄糖刺激，在分钟的潜伏期后，出现 快速分泌峰，呈尖锐高峰曲线，在餐后3分钟就 开始分泌，约分钟后减弱；反应了细胞储 存颗粒中胰岛素的分泌。这时，当血糖 100mg/dl(5.6mmol/L)时，细胞在3060内 完成，主要由细胞胞浆内贮存的胰岛素颗粒通 过胞溢作用直接释放入血液所致，此过程持续在 进食后胰岛素分泌的现象主要由血浆中葡萄糖刺 激引起。当血糖 100mg/dl(5.6mmol/L)时，分 泌增加，可较基础胰岛素分泌增加数倍。8 8非糖尿病状态时胰岛素分泌模式 及血液动力学2l第二时相的分泌(延迟分泌相)是
5、在餐后10 20分钟开始，其峰值位于刺激后30分钟 左右。延迟分泌相反应新合成的胰岛素及 胰岛素原的分泌，大约持续小时。 9 93020100 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素 (U/mL)血糖 (mg/dL)时 间健康人胰岛素和血糖曲线 1010胰岛素分泌和代谢中的几个名词基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h 高血糖时:分泌5u/1h 低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半
6、寿期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P:5%在肝脏代谢; C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍1111-细胞在葡萄糖及GLP-1作用下分泌胰岛素的机制1212基础胰岛素与糖尿病生理状态下的胰岛素分泌模式与 血糖的关系l 基础状态下血糖水平主要取决于肝 糖输出率。肝糖输出率增加，则空腹血 糖水平升高，两者之间呈正相关。空腹 状态下的基础胰岛素与升血糖的拮抗激 素相互作用，是保证肝糖稳定输出和使 基础状态下的血糖（空腹血糖）维持在 正常水平的主要调节因素。1313生理状态下的胰岛素分泌模 式与血糖的关系l 非糖尿病者在进混合餐后30-50分钟达
7、到 血糖高峰，于120分钟恢复至进餐前水平；血 浆胰岛素于餐后50分钟达峰值，以后下降，于 180分钟时恢复至接近基础值。胰岛素在数分 钟内迅速上升至峰值，随即快速下降，此称为 急性胰岛素反应，又称第1相胰岛素分泌，其 生理意义迅速抑制肝糖输出。继而出现第2相 分泌，其幅度及持续时间视血糖水平及维持时 间而定。1414基础空腹血糖和餐后血糖对糖尿 病患者24小时血糖影响l对于空腹血糖大于7.8mmol/L的糖尿病患者 ，进食后额外增加的血糖水平对全天平均 血糖浓度的影响不如升高的基础血糖显著 ，必须全面控制基础及餐后高血糖，方能 最大限度的减轻高血糖所致组织、器官损 伤。在重视餐后胰岛素的同时
8、，基础胰岛 素同样不可忽视。 1515基础空腹血糖和餐后血糖对糖尿 病患者24小时血糖影响l所有伴有空腹血糖升高的2型糖尿病患者都 存在胰岛素分泌障碍。在空腹血糖轻度升 高时（10.011.1mmol/L时，即可出现胰岛素 分泌的绝对不足。患者基础胰岛素与对照 组相近或略高，但餐后胰岛素上升的幅度 较小。1616基础空腹血糖和餐后血糖对糖尿 病患者24小时血糖影响l2型糖尿病患者空腹血糖水平与肝糖输 出量呈正相关，基础胰岛素释放减少 和肝脏对胰岛素敏感性下降是2型糖尿 病患者肝糖输出增加的主要原因。严 重的2型糖尿病患者由于细胞功能衰 竭，其基础胰岛素水平明显不足，难 免发生酮症。1717基础
9、空腹血糖和餐后血糖对糖尿 病患者24小时血糖影响l在正常情况下，细胞主要释放等分子数的 胰岛素和C肽，此外仅有约2的无活性前体 （胰岛素原）。2型糖尿病患者无活性胰岛 素原的释放比例上升为8。这也是引起患 者胰岛素不足、血糖升高的一个重要因素 。l但接受NPH治疗的患者空腹血糖降低更显著 ，因而治疗2型糖尿病患者时，补充基础胰 岛素不足至关重要。1818合理的胰岛素治疗有助于治疗 达标、降低并发症危险l胰岛素强化治疗有助于延缓2型糖尿病患 者肾脏病变、神经病变、视网膜病变等 慢性并发症的发生、发展。磺脲类药物 治疗6年后，血糖较高患者比血糖较低患 者更容易出现继发失效。这提示外源性 胰岛素治疗
10、可有效提高治疗成功率。病 程早期使用胰岛素强化治疗，消除高血 糖毒性，有利于细胞功能恢复。1919传统基础胰岛素治疗不足lNPH在皮下注射后37小时达到血药峰 浓度，睡前给药有可能增加夜间低血 糖的危险。胰岛素理想血糖控制的一 大障碍是低血糖反应，长效制剂（尤 其是锌混悬液）都存在不中同程度的 吸收不稳定问题。2020理想的基础胰岛素：模拟生理 状态下的基础分泌模式l理想的基础胰岛素需尽可能模拟人 体基础状态下的胰岛素分泌模式， 应具备以下条件：l1、作用时间长，能够维持24小时，每天注 射1次即可满足补充基础胰岛素的需要；l2、吸收后无峰值，能模拟生理性基础胰岛 素分泌模式，降低低血糖发生率
11、；2121理想的基础胰岛素需尽可能模拟人体基 础状态下的胰岛素分泌模式，应具备以 下条件：l3、同一个体内差异和个体间差异小，效果 稳定；l4、在整个吸收过程中具有良好的生物利用 度，有利于血糖的平稳控制；l5、呈清澈溶液状态，注射前不需要预先摇 匀，可避免混悬液因未混匀而引起的差异 。2222理想的基础胰岛素需尽可能模拟人体基 础状态下的胰岛素分泌模式，应具备以 下条件：l两种类型的长效胰岛素类似物，其一 为胰岛素分子通过酰化接上一脂酸， 从而可增强其与白蛋白的结合力。目 前用于临床的为determir胰岛素，皮 下注射后12小时起效，总体作用时 间近20小时，在68小时内仍可见到 峰值效应
12、。 2323理想的基础胰岛素需尽可能模拟人体基 础状态下的胰岛素分泌模式，应具备以 下条件：l另一长效胰岛素类似物是在人胰岛素B 链的C端加上两个带正电荷的精氨酸残 基，从而使胰岛素的等电点有PH5.4变 为Ph6.7，此外在A链21位以电荷为中 性的甘氨酸代替对酸敏感的天冬酰胺 ，从而可在酸性环境中保持稳定。 2424理想基础胰岛素需尽可能模拟人体基础 状态胰岛素分泌模式，具备以下条件：l甘精胰岛素为清澈溶液，PH 4.0，注 入PH 7.4的皮下组织后，产生微沉淀 反应，其六聚体可缓慢溶解，故而吸 收过程显著延长。甘精胰岛素皮下注 射后12小时起效，总作用可维持24 小时，效力平稳，无峰值
13、现象，不易 出现低血糖。 2525理想基础胰岛素需尽可能模拟人体基础 状态胰岛素分泌模式，具备以下条件： l甘精胰岛素生物效应更长，低血糖 反应更少，且临床使用方便，不需 要预先摇匀，每天只需注射1次， 且不限注射时间，是目前能较好的 满足基础胰岛素要求的长效胰岛素 。 2626新型超长效胰岛素l另外一种就是地特胰岛素即诺和平 ，低血糖反应更少，且临床使用方 便，不需要预先摇匀，每天只需注 射1次，且不限注射时间，是目前 另一能较好的满足基础胰岛素要求 的长效胰岛素27272型糖尿病的两大发病机制l胰岛素抵抗l在约有75%的人由始至终贯穿于糖尿病全过程l胰岛素对肌肉、脂肪、肝脏组织的生物效应灵
14、敏性 降低l胰岛细胞功能受损l初期：有效代偿，高胰岛素症期糖耐量正常lIGT：代偿能力轻度减退l糖尿病： 早期，仍有一定代偿能力，但对高血糖而言已 明显不足；以后，逐年减退，细胞逐渐减少而糖尿病 加重，血糖难以控制是出现并发症的主要原因2828胰岛素分泌的生理模式l基础胰岛素分泌l每餐食物吸收完毕后 (post-absorptive)l夜间胰岛素分泌l负荷后胰岛素分泌l静脉葡萄糖负荷后l1次静脉快速推注葡萄糖后l高血糖钳夹试验，将血糖维持在高水平l口服葡萄糖负荷后 (OGTT)l混合餐后胰岛素分泌2929Time0600100014001800220002000600800600400200I
15、nsulin secretion (pmol/min)Normal subjects Type 2 diabetes胰岛素分泌模式Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:77703030常人静注糖后胰岛素分泌情况l第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌l第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000 0 20 40 60 80 时间(分钟)血 浆 胰 岛
16、 素第一 时相 第二 时相葡萄糖= 7.9mmolpmmol/L3131快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应3232OGTT时早期胰岛素分泌特点lOGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值 此反映胰岛素早期分泌333334342型糖尿病生理:餐时胰岛素分泌缺陷FPG 18 mmol/L正常人平均胰岛素 (nmol/L)0.20240时间 (分钟)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病患者0.401.000.800.600300306090120 1501802103535早期胰岛素分泌的生理意义l抑制肝葡萄糖产生l直接作用于肝脏，抑制肝糖输出l抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝 脏l抑制胰高糖素分泌l减轻餐后血糖上升l减轻后期的高胰岛素血症l一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生*l餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常 重
