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1、厄洛替尼治疗非小细胞肺癌首都医科大学附属北京友谊医院 肿瘤科 庞慧IF：51.658目录u实验背景研究设计资格标准研究程序 u实验方法表皮生长因子受体的表达统计分析u实验结果病人的特点疗效和生存期毒性作用生活质量u实验讨论背景厄洛替尼（特罗凯，OSI制药）和吉非替尼(Iressa ）能抑制EGFR酪氨酸激酶活性，这一作用已经被广泛研究。在用厄洛替尼治疗非小细胞肺癌患者的2期临床试验中，有10%或更多的细胞表达EGFR，有效率为12.3 %.。这些客观的比率可能高于那些其他形式的化疗法案，但对于表皮生长因子受体抑制剂是否能够延长生存期还不明确。为此，加拿大临床试验组国家癌症研究所（NCIC CT
2、G）进行了一项试验（BR。21）来比较厄洛替尼与安慰剂治疗标准化疗失败后的非小细胞肺癌。方法研究设计：用厄洛替尼治疗一线或二线化疗失败后的非小细胞肺癌，这一国际，3 期，随机，双盲，安慰剂对照试验，是由NCIC CTG（加拿大临床试验组国家癌 症研究所）所设计。将患者以2:1的比例随机分配，每日口服150毫克剂量的厄 洛替尼或安慰剂。主要目标是总生存率。次要目标包括无进展生存期，总体缓解率（完 全和部分），有效时间，毒性，和生活质量。疗效根据实体瘤疗效评价标准（ RECIST）来评估，毒性作用根据国家癌症研究所常见的毒性标准来评估。使用 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷（QLQ
3、-C30）和生活质量问 卷（QLQ-LC13肺癌患者）来评估患者的生活质量。731731例一例一线线或二或二线线 化化疗疗失失败败的非小的非小 细细胞肺癌患者胞肺癌患者厄洛替尼组组 488例安慰剂组剂组 243例150 mg/d150 mg/d378例死亡209例死亡完全缓缓解率 0.7%+部分 缓缓解率8.2%部分缓缓解 率1%资格标准：在非小细胞肺癌中记录的病理学证据显示，东部肿瘤协作组 （ECOG）中体能状态在0和3之间的18岁或以上的患者是合格的。患者 必须已经接受一个或两个联合化疗方案，并且对于进一步化疗是不合格 的。70岁或以上的患者可能会接受一个或两个单药治疗。对于治疗的任 何毒
4、性作用患者必须完全恢复，随机分配接受研究治疗，至少在化疗后 21天（长春花生物碱或吉西他滨治疗后14天）放疗后7天。要求有充足 的血液和生化指标。现在患有乳腺癌，黑素瘤，或肾上腺瘤的患者是不 合格的，在过去五年，其他恶性肿瘤（除皮肤基底细胞癌）同样是不合 格的。其他排除标准是：有症状的脑转移瘤，临床上一年内的心脏病， 需要药物治疗的室性心律失常，以及临床上明显的眼科或胃肠道异常。研究程序：在随机分组前七天，需要进行病史询问和体格检查，血液 生化检测，胸部X光检查，毒性反应和生活质量的评估。在随机分组之 前的28天内，需进行胸部和腹部计算机断层扫描。对患者进行评估， 至少需要一个可测量的病灶，但
5、这并不是强制性的要求。只有病人的 疾病是可衡量的，才能进行完全或部分缓解的分析。本研究用药在随 机分组后的两天内开始。对于2级腹泻，建议应用洛哌丁胺而不减少厄 洛替尼的剂量。对于3级腹泻，研究治疗直到1级腹泻或更低级别，然 后厄洛替尼以每日100毫克的剂量开始。对于1级或2级皮疹，不建议 改变治疗方案。3级皮疹，治疗停止，皮疹对症治疗，当皮疹1级或以 下时，厄洛替尼以每日100毫克的剂量重新启用。每四周进行一次病史 ，体格检查和血液生化测试，每八周进行一次放射学检查。每四周进 行一次生活质量问卷调查，来评估患者的生活质量。表皮生长因子受体的表达：对于可选组织部位和相关研究需要得到患者单独的书面
6、同 意。在中心实验室，采用免疫组织化学来确定EGFR表达。阳 性定义为表皮生长因子受体细胞染色强度超过10%。统计分析：在安慰剂组估计,四个月的中位生存期提高33%。在最后的分析中，582人死亡，需要和预计有样本大小为700例患者登记超过14个月并随访6个月。肿瘤的缓解是在试验的前333例患者中集中证实。使用Cox模型探索性的提出了逐步回归分析，对于无进展生存率和总生存率，进行调整治疗效果并确定影响预后的因素。候选变量包括表皮生长因子受体的表达，分层因素（除中心），性别，年龄（60岁或以下和60年以上），种族或民族群体（亚洲与其他），提前放射治疗（是与否），肿瘤组织学亚型（腺癌与其他），和吸烟
7、状况（吸烟者与不吸烟者vs.未知）。（从基线评分增加10点）对于咳嗽，呼吸困难，和疼痛等恶化时间是前瞻性的，使用分层对数秩检验作为生活质量分析的主要最终目标。结果病人的特点：2001年八月到2003年一月，将731例患者随机分配到厄洛替 尼组（488）或安慰剂组（243）。其中分配给厄洛替尼组的22例 和安慰剂组的10例患者无资格，原因如下：（1）事先接受了三 个化疗方案 ；（2）单药化疗的患者小于70岁；（3）自上次治 疗后时间不够长；（4）生物化学结果异常；（5）有症状的脑转 移瘤。所有731例患者进行疗效分析，接受治疗的727例患者（ 485分配到厄洛替尼组和242例分配到安慰剂组）进行
8、安全性分 析。8例厄洛替尼组患者（1.6%）和18例安慰剂组患者（7.4%） 在研究药物治疗停止后接受其他EGFR抑制剂。相对于基线特征 和重要的预后变量，本组患者是平衡的（如表1）。疗效：在至少有一个靶病变的患者中，病变根据RECIST评估（427例厄 洛替尼组患者和211安慰剂组患者）。在厄洛替尼组，完全缓解率和部分缓 解率分别为0.7%和8.2%，（中位持续时间，7.9个月）；在安慰剂组，部 分缓解率小于1%（P0.001)。在所有患者被随机分配治疗的意向性治疗 分析中，疾病控制率（即完全或部分缓解率和疾病稳定率）在厄洛替尼组 为45%； 38%的患者有疾病进展，而剩下的17%的进展情况
9、还没有得到证 实。（表2为了研究治疗反应分析）在多因素逻辑回归分析中，从不吸烟（ P0.001），存在腺癌（P = 0.01），和表皮生长因子受体的表达（P = 0.03）与厄洛替尼的疗效密切相关。生存期：在分析的时候，有587名患者死亡（378在厄洛替尼组和安慰 剂组209）。图1卡普兰迈耶曲线显示总体生存期和无进展生存期（ B组）。在厄洛替尼组的中位总生存期为6.7个月，而安慰剂组为4.7个 月（调整危险比，0.70； 95%置信区间，0.58到0.85；P0.001）。 在Cox回归分析，厄洛替尼生存期较长（P = 0.002）,尤其是亚洲人（ P = 0.01），组织学检查腺癌（P =
10、 0.004），以及从未有吸烟（P = 0.048 目前或过去吸烟）。表3显示探索性亚组分析。在分析时，682 例患者出现疾病进展（450例在厄洛替尼组和232例在安慰剂组）。平 均无进展生存期为厄洛替尼组2.2个月和安慰剂组为1.8个月（调整危 险比，0.61； 95%置信区间，0.51到0.74；P0.001）。毒性反应：表4显示与安慰剂组的2%相比，厄洛替尼组有19%的 患者由于药物相关毒性作用需要减少减少剂量。最常见的是因为 皮疹（12%）和腹泻（5%），与4例（2%）接受安慰剂的比较 ，26例（5%）因为药物的毒性作用停止厄洛替尼。在厄洛替尼 的患者中，发生感染的比率较高，这可能与长
11、时间的随访有关（ P0.001）。两组的肺炎、肺纤维化发生率相似。两名患者死于 肺炎（每组一人）。生活质量：分析中包括患者做出的基线生活质量问卷和一个随访评 估。对于咳嗽（厄洛替尼4.9个月和安慰剂3.7个月，P = 0.04， Hochberg调整），呼吸困难（厄洛替尼4.7个月和安慰剂2.9个月 ；调整P = 0.03），疼痛（厄洛替尼2.8个月和安慰剂1.9个月； 调整P = 0.04）等的中位恶化时间，支持厄洛替尼。这些结果与 对生活质量的反应基础分析相一致，从而发现更多的患者接受厄 洛替尼有咳嗽，呼吸困难和疼痛的改善，并同时使整体身体功能 得到改善。讨论1. 一些研究者已经报道，表皮
12、生长因子受体抑制剂的有效性与 性别，组织学类型，种族或民族的起源，和吸烟状况有关。我们还发 现，在亚洲，女性，腺癌患者，和终身不吸烟者，其有效率较高。与 之前的报道相反，在我们试验中，当有10%或更多的肿瘤细胞表达 EGFR时，有效率更高。2. 根据卡普兰迈耶估计，中位生存期延长两个月的时间，使用厄 洛替尼治疗的患者有31%存活一年，与安慰剂组22%的患者相比较。3. 本试验中患者的生存期比类似的试验用吉非替尼的患者生存期要 长，虽然有效率在两个实验中是相似的。然而，在这两个试验中，患 者的临床特点在某种程度上可能不同。4. 皮疹和腹泻是表皮生长因子受体抑制剂的主要毒性作用。在 我们的试验中，分别有12%和5%的患者需要减少剂量。肺炎在日本报 道用吉非替尼治疗。使用吉非替尼或厄洛替尼联合化疗治疗非小细胞 肺癌的四个实验显示，肺炎在积极治疗组和安慰剂组的比率相似，肺 炎或肺纤维化很少发生。，这项试验表明，厄洛替尼，一种口服的表皮生 长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂，与安慰剂组相比，治疗非小细胞肺癌 ，能够延长生存期，减少症状。总之总之谢谢谢谢谢谢谢谢
