质量研究与质量标准的制订

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1、质量研究与质量标准的制订质量研究与质量标准的制订主主 讲讲 人：于人：于 红红 讲习组成员：张哲峰、赵慧玲讲习组成员：张哲峰、赵慧玲药品审评中心药品审评中心20082008年年7 7月月目目 录录一、概述一、概述 二、质量研究的基本思路二、质量研究的基本思路 三、质量研究的基本内容三、质量研究的基本内容 四、质量标准的建立四、质量标准的建立 五、结语五、结语一、概 述1. 质量研究的重要意义2. 质量研究与各项研究间的关系 3. 国内目前存在的主要问题11. 质量研究的重要意义 无论新药还是仿制药，对于药物的安全有效性无论新药还是仿制药，对于药物的安全有效性和质量可控性要求是和质量可控性要求是

2、一致一致的。的。 仿制药的研究目标是要达到安全性、有效性上仿制药的研究目标是要达到安全性、有效性上与被仿制药是与被仿制药是一致一致的。的。 仿制药与被仿制药的质量仿制药与被仿制药的质量一致一致性是前提。性是前提。 2一、概 述一、概 述1. 质量研究的重要意义 质量一致性的含义：质量一致性的含义：物质基础一致物质基础一致药学研究药学研究治疗作用一致治疗作用一致临床试验临床试验 质量一致性的判断：质量一致性的判断：对质量控制研究各个方面的系统地、综合地对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价比较和评价3一、概 述 2. 质量研究与各项研究间的关系4质量研究质量研究原料药制备工艺原料药制备

3、工艺制剂处方及工艺制剂处方及工艺质量标准质量标准稳定性研究稳定性研究一、概 述 2. 质量研究与各项研究间的关系5质质质质 量量 研研 究究处处处处方方 工工艺艺艺艺化合物的化合物的结结结结构特征、理化性构特征、理化性质质质质、制、制备备备备工工艺艺艺艺、剂剂剂剂型特型特 点决定了点决定了质质质质量研究的内容，量研究的内容，质质质质量研究量研究为为为为完善工完善工艺艺艺艺、 选择剂选择剂选择剂选择剂 型提供依据。型提供依据。质质质质量量 标标标标准准为为为为提出科学、可行的提出科学、可行的质质质质量量标标标标准奠定基准奠定基础础础础稳稳稳稳定性定性 研究研究稳稳稳稳定性研究所使用的分析方法定性

4、研究所使用的分析方法应应应应是是质质质质量研究中量研究中经过经过经过经过 验证验证验证验证 的方法，同的方法，同时稳时稳时稳时稳 定性研究定性研究结结结结果果为质为质为质为质 控方法和限控方法和限 度的确定提供科学依据。度的确定提供科学依据。 质量研究：未根据自身产品的特点，进行全面、质量研究：未根据自身产品的特点，进行全面、系统、科学的质量研究，包括一些验证性工作。系统、科学的质量研究，包括一些验证性工作。- - 按照国家标准，对三批仿制药和一批被仿制药进按照国家标准，对三批仿制药和一批被仿制药进行对比检验，仅根据检验结果判断仿制药的质量。行对比检验，仅根据检验结果判断仿制药的质量。- -

5、选取任一上市药品作为被仿制药，进行质量对比选取任一上市药品作为被仿制药，进行质量对比研究，根据对比研究结果判断仿制药的质量。研究，根据对比研究结果判断仿制药的质量。一、概 述63. 国内目前存在的主要问题桂利嗪：血管扩张药，国内上市桂利嗪：血管扩张药，国内上市1111家（源自家（源自SFDASFDA数据库）数据库）一、概 述73. 国内目前存在的主要问题中国中国药药药药典典20052005检查项检查项检查项检查项英国英国药药药药典典20072007检查项检查项检查项检查项碱度碱度氯氯氯氯化物化物干燥失重干燥失重炽炽炽炽灼残渣灼残渣重金属重金属碱度碱度溶液的澄清度与溶液的澄清度与颜颜颜颜色色有关

6、物有关物质质质质干燥失重干燥失重灰分灰分重金属重金属有关物质（有关物质（BP2007BP2007） ：HPLCHPLC法，梯度洗脱法，梯度洗脱8Cinnarizine如，某青霉素注射剂如，某青霉素注射剂质量标准主要项目：性状、鉴别、检查（酸质量标准主要项目：性状、鉴别、检查（酸度、溶液的澄清度与颜色、水分、吸碘物、异常度、溶液的澄清度与颜色、水分、吸碘物、异常毒性、无菌、热原）、含量测定。毒性、无菌、热原）、含量测定。一、概 述93. 国内目前存在的主要问题 质量标准：质量标准：未根据自身产品的特点，制订切实未根据自身产品的特点，制订切实可行的质量标准，盲目照搬国家标准，导致不能可行的质量标准

7、，盲目照搬国家标准，导致不能很好控制产品质量。很好控制产品质量。如，原料药的残留溶剂检查如，原料药的残留溶剂检查 脂质体注射剂的溶血磷脂检查脂质体注射剂的溶血磷脂检查一、概 述103. 国内目前存在的主要问题二、质量研究的基本思路总体思路：基于质量一致性原则，结合产品的特总体思路：基于质量一致性原则，结合产品的特点及具体的工艺开展研究。点及具体的工艺开展研究。 仿品种而不是仿标准仿品种而不是仿标准 对比性质量研究对比性质量研究 探索性质量研究探索性质量研究 11仿品种而不是仿标准：仿品种而不是仿标准： 质量标准应该是个性化的质量标准应该是个性化的 国家标准体现质量控制的共性要求国家标准体现质量

8、控制的共性要求 国家标准是重要的参考依据国家标准是重要的参考依据 国家标准具有历史局限性国家标准具有历史局限性 12二、质量研究的基本思路脂肪乳注射液（脂肪乳注射液（C C14142424）大豆油、卵磷脂大豆油、卵磷脂13原原标标标标准准检查项检查项检查项检查项现标现标现标现标 准准检查项检查项检查项检查项pHpH值值值值 乳粒乳粒 游离脂肪酸游离脂肪酸 甘油甘油 细细细细菌内毒素菌内毒素 无菌无菌pHpH值值值值 乳粒乳粒 游离脂肪酸游离脂肪酸 甘油甘油 细细细细菌内毒素菌内毒素 无菌无菌 过过过过氧化氧化值值值值 甲氧基苯胺甲氧基苯胺值值值值 溶血磷脂溶血磷脂 二、质量研究的基本思路对比性

9、质量研究对比性质量研究仿制药质量研究的重要方法仿制药质量研究的重要方法 前提：被仿制药的安全性、有效性已经得到验证前提：被仿制药的安全性、有效性已经得到验证，临床应用较为广泛。，临床应用较为广泛。 目的：目的：判断仿制药与被仿制药的质量一致性，强判断仿制药与被仿制药的质量一致性，强调其核心是调其核心是“对比研究对比研究”而非而非“对比检验对比检验”。14二、质量研究的基本思路 意义：意义：- - 桥接上市药物安全有效性的物质基础桥接上市药物安全有效性的物质基础- - 获取上市产品质量信息的重要途径获取上市产品质量信息的重要途径- - 提供提供质量控制研究的向导质量控制研究的向导- - 验证处方

10、工艺合理性及分析方法可行性的重要验证处方工艺合理性及分析方法可行性的重要手段手段15二、质量研究的基本思路 内容：内容：- - 被仿制药的选择被仿制药的选择- - 对比项目的确立对比项目的确立- - 分析方法的选择分析方法的选择- - 对比结果的分析对比结果的分析16二、质量研究的基本思路17应选用具有可比性的被仿制药，如样品的留样时间一致。应选用具有可比性的被仿制药，如样品的留样时间一致。其次其次选择在上市前已作过系统的药学、药理毒理、临床试验的产品选择在上市前已作过系统的药学、药理毒理、临床试验的产品再次通过对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品再次通过对不同厂家生产的同品

11、种进行质量对比，优选质量较好的产品首选原发厂产品首选原发厂产品被仿制药的选择：被仿制药的选择：二、质量研究的基本思路对比项目的确立：对比项目的确立： 参考标准要素，设置常规研究项目参考标准要素，设置常规研究项目 根据品种具体特点，确定针对性研究项目根据品种具体特点，确定针对性研究项目如，苄达赖氨酸滴眼液如，苄达赖氨酸滴眼液渗透压比检查渗透压比检查 （CP2005CP2005）18二、质量研究的基本思路分析方法的选择：分析方法的选择： 通常采用现行版药典收载的方法。通常采用现行版药典收载的方法。 由于合成工艺或处方工艺等各不相同，质量标准由于合成工艺或处方工艺等各不相同，质量标准也可能不完全一致

12、，需根据仿制药和被仿制药的也可能不完全一致，需根据仿制药和被仿制药的特点，确定合理的分析方法。特点，确定合理的分析方法。19二、质量研究的基本思路20品种品种 原方法原方法 现现现现方法方法 盐盐盐盐酸小檗碱片酸小檗碱片/ /胶囊胶囊 滴定法滴定法HPLCHPLC法法 醋酸醋酸泼泼泼泼尼松片尼松片 UVUV法法HPLCHPLC法法乳酸乳酸钠钠钠钠 离子交离子交换换换换法法滴定法滴定法 乳酸乳酸钠钠钠钠林格林格 容量法容量法原子吸收法原子吸收法 丁溴丁溴东东东东莨菪碱注射液莨菪碱注射液/ /胶胶囊囊 比色法比色法HPLCHPLC法法 二、质量研究的基本思路对比结果的分析：对比结果的分析： 结合合

13、成工艺或者处方工艺等特点，合理分析对结合合成工艺或者处方工艺等特点，合理分析对比研究结果。比研究结果。例如：熔点差异例如：熔点差异晶型问题晶型问题纯度问题纯度问题分析：工艺分析：工艺&结晶水结晶水/ /溶剂溶剂&杂质杂质21二、质量研究的基本思路 如能够获得国家标准和如能够获得国家标准和/ /或上市产品：参考国家或上市产品：参考国家标准和标准和/ /或已上市产品的信息进行研究；或已上市产品的信息进行研究； 如不能够获得国家标准和上市产品，或已上市如不能够获得国家标准和上市产品，或已上市产品的上市基础比较薄弱：产品的上市基础比较薄弱：探索性质量研究探索性质量研究仿制药与新药是一致的，应仿制药与新

14、药是一致的，应按照新药的技术要求进行规范地研究。按照新药的技术要求进行规范地研究。22二、质量研究的基本思路三、质量研究的基本内容1. 原料药质量研究 2. 制剂的质量研究23新新 药：药：掌握信息有限，需通过研究确定项目、掌握信息有限，需通过研究确定项目、方法和限度。方法和限度。仿制药：仿制药：在参考国家标准的基础上，结合产品的在参考国家标准的基础上，结合产品的特点进行。特点进行。1. 原料药质量研究总体原则：基于原料药的结构特征、理化性质、总体原则：基于原料药的结构特征、理化性质、制剂要求及临床应用，结合具体的制制剂要求及临床应用，结合具体的制 备工艺进行。备工艺进行。基本内容：研究项目的

15、确立基本内容：研究项目的确立分析方法的选择与验证分析方法的选择与验证 24三、质量研究的基本内容1. 原料药质量研究25三、质量研究的基本内容研究项目：灵敏、准确地反映产品质量的变化研究项目：灵敏、准确地反映产品质量的变化 性状与基本理化常数性状与基本理化常数 鉴别鉴别 检查检查 含量测定含量测定研究项目：在分析国家标准全面性的基础上，考研究项目：在分析国家标准全面性的基础上，考虑原料药具体特点，确定针对性研究项目，揭示虑原料药具体特点，确定针对性研究项目，揭示产品质量情况。产品质量情况。 小分子化合物高分子化合物（多肽、多糖）小分子化合物高分子化合物（多肽、多糖） 化学合成天然来源（微生物发酵、动植物提取）化学合成天然来源（微生物发酵、动植物提取） 制剂的给药途径（外用、口服、注射）制剂的给药途径（外用、口服、注射） 手性中心、顺反异构、差向异构手性中心、顺反异构、差向异构 1. 原料药质量研究26三、质量研究的基本内容例如：例如： 右旋糖酐、羟乙基淀粉等聚合物药物：分子量与右旋糖酐、羟乙基淀粉等聚合物药物：分子量与平均分子量分布检查平均分子量分布检查 门冬氨酸、亮氨酸等原料药的热原门冬