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1、1第五章 消化系统药物Digestive System Agents2人体消化系统食管肝脏胃结肠小肠3消化系统药物分类抗溃疡药 助消化药 止吐药 催吐药 促胃动力药胃肠解痉药 泻 药 止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药4教材内容第一节 抗溃疡药 一、H2 受体拮抗剂 二、质子泵抑制剂 第二节 止吐药 第三节 促胃动力药 第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 一、肝病辅助治疗药 二、胆病辅助治疗药5第一节 抗溃疡药Anti-ulcer Agents消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处， 是由胃液的消化作用引起的黏膜损伤。 胃酸的过量分泌是引起消化性溃疡的主要 原因。 消化性溃疡的发生与很多因素有关，将
2、这 些因素分为保护因子和损伤因子。67粘膜、粘液、碳酸氢根、前列腺素 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制保护因子盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 粘膜的损伤、幽门螺杆菌溃疡非溃疡胃溃疡的成因图损伤因子根据作用机制分类抗酸药（中和过量胃酸） 抑酸药（抑制胃酸分泌） 黏膜保护药：前列素素（PG）衍生物等 抗幽门螺杆菌感染的药物89各类抗胃溃疡药物一抗酸药（中和胃酸，缓解症状）10胃酸分泌示意ss11各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药（抑酸药）（表5-1） 有四类：阻断三个受体和质子泵抑制剂 抗胆碱（乙酰胆碱）能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃液素受体药物 质子泵抑制剂12各类抗胃溃疡药物三粘膜保
3、护药(表5-2) 米索前列醇 奥诺前列腺素 枸椽酸铋钾 硫糖铝13各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物 长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病 因 根除该菌可治疗消化性溃疡 14电镜下杆状幽门螺杆菌15电镜下球型幽门螺杆菌16扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门 螺杆菌17抗微生物药物18幽门螺杆菌感染导致的疾病由于巴里马歇尔和罗宾沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素 和一些其他药物短期就可治愈的疾病。 “在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现
4、在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。” 19抗溃疡药物的分类抑制损伤因子的药物 抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物 加强保护因子的药物 粘膜保护药溃疡非溃 疡2021一、H2受体拮抗剂H2-Receptor Antagonist22发现组胺的作用 在20世纪40年代，发现 变态反应，胃分泌的生理调节 23抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 24H1和H2受体人们猜想： 存在 组胺受体的两个亚型 H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关25开始研
5、究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家 Black博士为首的研究小 组,开始 H2受体拮抗剂的 研究工作 要得到抑制胃酸分泌的药 物 抗胃溃疡26组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分咪唑环？27组组 胺胺激活受体激活受体受体结合点受体结合点额外功能基额外功能基拮抗受体拮抗受体假想的H2受体拮抗剂28发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物 发现N 胍基组胺有抗H2受体作用 证实了设想29第一个H2受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲（咪丁硫脲） 拮抗作用较N 胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效 30动
6、态构效分析方法+31咪丁硫脲的构效分析组胺 1，4互变异构体（近80%） 阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 阳离子(分子数为40%) 1，4互变异构体最少 两者占优势的质点各不相同32研究方向假设： 如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮抗作用可 能增强 1，4互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向 通过基的变化，增加1，4互变异构体的量 33得到甲硫咪脲侧链 次甲基 换成硫原子 形成吸电子的含硫四原子链 环的5 位接上的甲基 使环上电子云密度增加34甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势 体外试验：拮抗活性比Burimamide（咪丁硫脲）强8-9 倍 体内试验：
7、对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作 用，强 5倍 活性和安全性 都达到临床试验的要求35甲硫咪脲在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止36得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床 要求37西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市 38西咪替丁的发现历程1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 197839与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意 40抗酸剂的副作用碳酸氢钠 增加钠、碱负担，胃胀，嗳气
8、 碳 酸 钙 便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁 腹泻 氢氧化铝 便泌、防碍磷的吸收41胃溃疡的手术治疗42西咪替丁在治疗上的成功改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗 方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命 43西咪替丁在商业上的成功上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美 元的药物441988年的诺贝尔生理医学奖45传统的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三 百亿种！如全部合成，需一千八百万化 学家工作四年46合理药物设计Rational Drug Design在生理病理知识基础上提出相对合理的假 说，来设计药物的化学结构 4748主要学习内容 西咪替丁 雷尼替丁 49
9、西咪替丁 Cimetidine甲氰咪呱 泰胃美 Tagament50理化性质1，碱性 2，水解性 3，鉴别51碱性咪唑环和胍基显碱性pKa1 (HB+) 6.8 在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应 用高氯酸的非水滴定来测含量 52氰基水解：水解产物氨甲酰胍胍53鉴别反应胍基的鉴别: ( 硫酸铜氨水 )灰色沉淀西咪替丁盐酸胍54鉴别反应含硫化合物的鉴别（灼烧）：醋酸铅试纸55体内代谢口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70% 药物的大部分以原形随尿排出 12小时排除40-50% 56临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应
10、 激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能 57副作用与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢 乳等副作用 停药后可消失 5859雷尼替丁 Ranitidine第二个上市 H2受体拮抗剂60结构和命名N-甲基-N- 2- 5- （二甲氨甲基） -2-呋喃基 甲基 硫代 乙基 -2-硝基- 1,1-乙烯二胺 盐酸盐61顺反异构体62雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究 开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能成功 63雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其 有类似咪唑环的硷性 终于得
11、到了成功 64作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术 后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡 疗效高 速效和长效 65雷尼替丁的副作用较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小 66其它H2受体拮抗剂67H2受体拮抗剂的构效关系（P209 ）五元杂环脒脲基团6869二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor质子泵抑制剂即H+ /K+ -ATP酶抑制剂,通过抑制H+与K+ 的交换，阻止胃酸的形成。 质子泵抑制剂作用于胃壁细胞泌酸过程的 最后一个环节，对各种刺激引起的胃酸分 泌都有很好的抑制作用。 仅存在于胃壁细胞表面。7071质子泵
12、抑制剂的作用特点1、作用面广 2、作用最强 3、作用专一，选择性高， 副作用较小ss根据与酶的结合方式分类不可逆性质子泵抑制剂：奥美拉唑（表5-4 ） 可逆性质子泵抑制剂：瑞伐拉赞7273奥美拉唑的结构及化学名化学名（P210）741、奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基 752、亚砜化合物的光学活性硫硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫有手性有手性亚砜亚砜具光学活性具光学活性76奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，左旋体有活性，药用外消旋体药用外消旋体 埃索美拉唑于2000年上市773、奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性 水溶液中不稳定 对强酸 不稳定 应低温避光保存 弱酸性弱酸性弱
13、碱性弱碱性78制剂一般作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定 本品为前药 以共价键与质子泵结合7980临床作用（P212）治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃 疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效 81特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度 快、不良反应少 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场 中跃居首位 82其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部 分。兰索拉唑潘妥拉唑83质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类 癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂 非共价件键的结合84研究中的可逆的质子泵抑制剂8586主要学习内容重点药物 西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 合理药物设计 抗溃疡药物的类别
