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1、慢性肾脏疾病治疗思考中南大学湘雅二医院 彭佑铭遗传因素环境因素遗传性疾病传染性疾病环境因素与遗传因素的关系肾脏疾病治疗的哲学问题肾脏疾病ESRD缓解 痊愈临床 表现病理病因微生物肿瘤糖尿病高血压高血脂肾结石轻微病变系膜增生膜性肾病毛内膜增肾炎新月体硬化性肾炎浮肿蛋白尿血尿血压增高生化变化未病之病将病之病已病之病上医中医下医CKD干预思考肾脏疾病治疗的哲学问题发展认识肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构肾脏的解剖结构慢性肾脏疾病定义分期及发病率慢性肾脏疾病定义慢性肾脏疾病定义标准1 1、肾脏损
2、伤（肾脏结构或功能异常）/= 3个月, 可以有或无GFR下降,可表现为下面任何一条:肾脏病理学检查异常肾脏病理学检查异常肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像 学学 检查异常检查异常2 2、 GFR/= 3个月, 有或无肾 脏损伤证据慢性肾脏疾病定义分期及发病率慢性肾脏疾病分期慢性肾脏疾病分期阶段描述GFRml/min/1.73m2 处理方案CKD危险增加 /=/=90，有危险因素筛查，减少危险因素1肾脏损伤GFR正常或 增加/=90诊断治疗，减少CVD危险，延缓进 展 2轻度下降60 - 89评估进展3中度30 - 59治疗并发症4重15 - 29替
3、代治疗准备5肾衰竭15（透析）替代治疗K/DOQI推荐计算GFR公式:Cockcroft-Gault公式: Ccr(ml/min)=(140 年龄)(0.85女性)/(72 Scr)慢性肾脏疾病定义分期及发病率CKDESRD1 million20 million慢性肾脏疾病定义分期及发病率慢性肾脏疾病发病率：城市10%；农村11%；欧美稍低2011年全国新导入患者的原发病情况54.254.219.419.49.99.92.72.810.9原发性肾小球疾病糖尿病肾病高血压肾损害肾结石多囊肾病其它原发疾病原发疾病20102010年新导入年新导入20112011年新导入年新导入原发性肾小球疾病55.
4、7%54.2%糖尿病肾病17.3%19.4%高血压肾损害9.6%9.9%肾结石3.0%2.8%多囊肾病2.7%2.7%其它11.7%10.9%2012年湖南省血透患者病因分析病因层面干预慢性肾脏疾病原发病因原发性肾脏疾病IgA肾病继发性肾脏疾病糖尿病肾病原发性高血压肾损害梗阻性肾病其他 病因层面干预湖南地区IgA肾病所占ESRD病因中的比重IgA肾病其他慢性肾炎慢性肾炎IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病，常以单纯 血尿和/或蛋白尿为主要表现，肾活检是确诊IgA肾病的主 要方法。 IgAN是导致慢性肾衰竭的常见原因之一。IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病24概述 IgA肾病的临床特点血尿
5、/血尿+蛋白尿大于95 %纯蛋白尿 小于5%尿检异常起病隐匿（半数 体检发现）相当部分或多或 少存在上呼吸道 感染尿检多为血尿/血 尿+蛋白尿部分伴有高血压肾功能不全25概述 IgA肾病病理表现特点病理表现多样化系膜增殖轻微病变新月体局灶节段硬化增生硬化病因层面干预 - IgA 肾病 位于呼吸道和消化道的入口处 属于粘膜相关淋巴组织(MALT) 在粘膜局部产生IgA发挥免疫效应扁桃体隐窝易为细菌病毒存留 繁殖，形成病灶 血液供应十分丰富 静脉血汇入颈内静脉扁桃体结构与功能Waldeyer 环病因层面干预 - IgA 肾病 腭扁桃体咽扁桃体腭扁桃体舌根扁桃体腭扁桃体咽扁桃体腭扁桃体舌根扁桃体未吞
6、咽吞咽扁桃体环安检门扁桃体环是空气和食物进入人体的安检门IgAN组生发中心CD21反应强于非肾炎组在小结间区，IgAN组CD3反应强于非肾炎组IgAN组生发中心CD68反应强于非肾炎组非肾炎组IgAN 组IgAN组IgA阳性细胞多IgAN扁桃体过度免疫应答证据 扁桃体免疫病理形态学改变与非肾炎组不同刘莎，彭佑铭，刘虹,刘伏友 IgA肾病与慢性扁桃体炎患者腭扁桃体病理形态学对比研究 中华肾脏病杂志 2007；23；11，非肾炎组IgAN 组非肾炎组IgAN 组非肾炎组IgAN 组病因层面干预 - IgA 肾病 IgAN扁桃体过度免疫应答证据CD5+CD19+ B 细胞在IgAN扁桃体表达增强Ig
7、AN与no-IgAN扁桃体CD5+CD19+B细胞百分率的比较（P0.01）中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料 2009组别nCD5+CD19+B细胞百分率中位数CD5+CD19+B细胞四分位间距 IgAN100.11950.113-0.123no-IgAN100.0400.024-0.058CD19+CD5+B细细胞IgANCD19CD5No-IgAN病因层面干预 - IgA 肾病 IgA1阳性细胞 在IgA肾病病人扁桃体中的表达IgA1表达在扁桃体中浆细胞的胞浆，其阳性细胞弥漫分布在上皮内、上皮下交界区、小结帽。生发中心、弥漫淋巴组织表达较少组别nIgA1阳性细胞百分率中位数IgA1
8、阳性细胞四分位间距IgAN100.06550.0615-0.080 no-IgAN100.03550.021-0.043IgAN组与非肾炎组扁桃体IgA1阳性细胞百分率的比较（ P0.01 ）中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料 2009IgANNo-IgAN病因层面干预 - IgA 肾病 IgAN组术后第3天血清IgA、IgA1水平较术前增高（n=17） 血清指标术前术后0小时术后1天术后3天 术后5天IgA（g/L）2.570.792.520.882.581.013.191.22*2.640.82IgA1（g/L）2.290.872.120.722.310.842.891.27*2.240.
9、75非肾炎组手术前后血清IgA和IgA1水平无显著变化（n=17 ） 血清指标术前术后0小时 术后1天术后3天术后5天 IgA（g/L）2.030.541. 900.471.960.661.960.561.840.52IgA1（g/L）1.680.471.550.431.690.651.620.521.590.45IgAN组发生尿检恶化率高与血清IgA1同步分组有尿检恶化无尿检恶化合计发生率() IgAN组15 （血尿/蛋白尿增加）2 （血尿/蛋白尿未增加）1788.20* 非肾炎组2（仅蛋白尿微量）15 （尿检正常）1711.76IgAN扁桃体过度免疫应答证据IgAN扁桃体摘除术前后血清Ig
10、A1及尿检变化中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料 2009病因层面干预 - IgA 肾病 过度免疫应答适度免疫应答适度免疫应答适度免疫应答腭扁桃体摘除 并非只是清除病灶腭扁桃体摘除或非手术处理由过度免疫应答变为适度免疫应答IgAN扁桃体摘除降低过度的免疫应答?病因层面干预 - IgA 肾病 34菜花型萎缩粘连型充血肿胀型火山型黄色斑点型溃疡型粘液包裹型正常IgAN是否需要治疗干预的其他标记物IgA肾病腭扁桃体表型35“扳机式” 损伤粘膜 免疫 组织骨髓抗原IgA肾病治疗环节思考肾脏肾脏： 损伤-修复，再损伤-再修复- 硬化肾脏病理改变的多样化抗原肾活检明确为IgA肾病肾脏IgA免疫荧光及
11、病理改变扁桃体表观尿液成分改变确定腭扁桃体处理指征血尿和/或蛋白尿未消失抗感染治疗1个月免疫抑制治疗36个月有蛋白尿或/和肾纤维化者合用ACEIARBIgAN治疗的新思路?手术或非手术？象汽车保养一样, 对IgAN患者进行终身医学维护?病因层面干预 - IgA 肾病 37IgA肾病 5年 重复肾活检5年前：23个肾小球，8个肾小 球球性硬化，3个肾小球节段 性硬化，1个肾小球纤维性新 月体形成(12/23=0.52)5年后：19个肾小球，5个肾小 球球性硬化，其余肾小球系膜 细胞、系膜基质节段性轻度增 生（5/19=0.26），IgA(3+)5年后：7个肾小球，肾小球系 膜细胞、系膜基质节段性
12、轻度 增生5年前：28个肾小球，6个肾小 球球性硬化，2个肾小球节段 性硬化（8/28=0.29）IgA(+)IgA(3+)IgA(-)男，45岁，第一次肾活检时，血尿蛋白尿，血肌酐156nml/l,轻度高血压，激素+免疫抑制，血尿蛋白尿消失，复发频率高，第二年摘除扁桃体，继续用药，血尿蛋白尿消失，血肌酐正常，停药八个月，接受第二次肾活检，随后骁悉1片维持3个月。女，26岁，第一次肾活检时，血尿蛋白尿，血肌酐正常，激素+免疫抑制，半年难恢复正常，摘除扁桃体，继续免疫抑制治疗，逐渐好转，已发，一年后，血尿蛋白尿消失，停药一年接受第二次肾活检肥胖糖尿病高血压高血脂病因层面干预 糖尿病，高血压 病因
13、层面干预 糖尿病，高血压 糖尿病肾病发病概况全球两亿糖尿病病人其中3040患有糖 尿病肾病病因层面干预 糖尿病，高血压 肾结石多饮水病因层面干预 梗阻性肾病 病理层面干预病理层面干预免疫损伤局部血流动力学损伤网络信息处理中心 肾脏结构重朔RASMMP/TIMPPA/PAI病理层面干预肾脏固有细胞 肾小球系膜细胞，肾小球上皮细胞，肾小球内皮细胞，肾间质成纤维细胞，肾小管上皮细胞肾脏局部侵润细胞 巨噬细胞，血小板，多形核白细胞和淋巴细胞等在慢性进展中这些细胞不仅可以直接合成细胞外基质，而且可以产生蛋白酶调节细胞外基质的代谢 肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化病理层面干预肾脏初始损伤 （
14、炎症免疫、高血压、高糖，等）炎症细胞 肾脏固有细胞 血液动力学改变炎症介质 细胞因子生长因子 RAS 纤溶系统，AGEs补体 ，MIF IL-1,IL-6,TGF-beta Ang II PAI-1细胞张力改变 ECM 合成 降解肾脏结构重塑 肾小球血液动力学改变（三高）肾脏硬化慢性肾脏疾病的病理机制病理层面干预免疫因素和非免疫因素对肾小球的影响免疫因素免疫因素非免疫因素非免疫因素时间推移时间推移病理层面干预局部RASPA/PAIMMPs/TIMPs肾小球血流动力学紊乱信号通路，细胞因子网络病理层面干预糖皮质激素免疫抑制剂ACEI 92（Suppl）: S45-S49心血管和肾脏心血管和肾脏
15、危险危险临床层面干预控制蛋白尿控制血压 130/80mmHg 300mg/24hr临床层面干预 高血压的定义是年轻和老年成人中，连续测量血压值140/90 18岁及以上成人的血压分类分类收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)理想血压120和80正常血压130和85正常高值130-139或85-89高血压*1期140-159或90-992期160-179或100-1093期180或110*在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均数 。高血压慢性肾脏疾病的危险因素临床层面干预控制血压临床层面干预临床层面干预Effect of Proteinuria on Loss of GFR
16、24-H Proteinuria （ g）GFR Decline （mL/min/y） 1 31-3 63-7 10 7 17As the magnitude of proteinuria increases, GFR declines at a faster rate.慢性肾脏疾病的危险因素蛋白尿临床层面干预血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系（MDRD研究）蛋白尿13g/d MAP 98（135/80）mmHg有协同肾保护作用蛋白尿 3g/d MAP 92（125/75）mmHg有协同肾保护作用高血压慢性肾脏疾病的危险因素临床层面干预首选首选 ACEI ACEI 或或 AT1RAAT1RA尿蛋白小于1克/天，BP应
