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1、附录4 血液制品2011年7月上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部制订的背景v以往血的教训 血友病患者使用了凝血VIII因子而患上艾滋病或 成为HIV携带者 v血液制品具有特殊的安全性要求，但在98版 GMP的生物制品附录中没有体现 v近年来单采浆站违规采浆、血液制品生产企业违 法使用阳性血浆投料生产的事件时有发生 2007年1月广东佰易使用丙肝病毒阳性血浆 生产静注人免疫球蛋白，产品中检测出含有丙 型肝炎抗体LOGO本附录包含的各章节v第一章 范围 v第二章 原则 v第三章 人员 v第四章 厂房与设备 v第五章 原料血浆 v第六章 生产和质量控制 v第七章 不合格原料血浆、中间产品、
2、成 品的处理LOGO适用范围v 血液制品特指人血浆蛋白类制品 v 适用于人血液制品的生产、质量控制、贮存、发 放和运输 v 血液制品生产包括原料血浆接收、入库贮存、复 检、血浆分离、血液制品制备、检定到成品入库LOGO相关法规v 中国药典（三部） 2010年版“血液制品生产 用人血浆” v 单采血浆站质量管理规范（卫生部） v 关于实施血液制品生产用原料血浆检疫期的通 知 （国食药监安2007447号 ） v 血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导 原则 v 生物制品批签发管理办法 v 病原微生物实验室生物安全管理条例 v 实验室生物安全通用要求 - -第二章 原则LOGO原则v 原料血浆控
3、制 v 生产过程控制，特别是病毒灭活/去除工艺 v 原辅料和产品的质量控制第五条 原料血浆可能含有经血液传播疾病的病原 体（如HIV、HBV、HCV），为确保产品的安全性 ，必须确保原料血浆的质量和来源的合法性，必 须对生产过程进行严格控制，特别是病毒的去除 和/或灭活工序，必须对原辅料及产品进行严格的 质量控制。 献浆员 血浆采集管理病人完成生产生产筛查化验血浆库管理 和信息反馈合并血浆检测QA、GMP 病毒去 除/灭活售后监测批签发血液制品安全性控制 第三章 人员 LOGO重点条款第六条 企业负责人应当具有血液制品专业知识， 并经过相关法律知识的培训。第七条 生产管理负责人应当具有相应的专
4、业知识 （如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等）， 至少具有三年从事血液制品生产或质量管理的实践 经验。第八条 质量管理负责人和质量受权人应当具有相 应的专业知识（如微生物学、生物学、免疫学、生 物化学等），至少具有五年血液制品生产、质量管 理的实践经验，从事过血液制品质量保证、质量控 制等相关工作。LOGO重点条款第十条 从事血液制品生产、质量保证、质量控制 及其他相关人员应当接种预防经血液传播疾病的疫 苗。 例如：乙肝疫苗第四章 厂房与设备 LOGO重点条款第十一条 血液制品的生产厂房应当为独立建筑 物，不得与其它药品共用，并使用专用的生产设 施和设备。 v 独立建筑 v 专用生产设施：
5、工艺用水系统、压缩空气、 HVAC等系统LOGO重点条款第十三条 原料血浆检验实验室应当独立设置， 使用专用检验设备，并应当有原位灭活或消毒的 设备。如有空调系统，应当独立设置。v 原料血浆检验实验室 独立设置 原位灭活或消毒LOGO重点条款第十五条 血浆融浆区域、组分分离区域以及病毒灭 活后生产区域应当彼此分开，生产设备应当专用，各 区域应当有独立的空气净化系统。 v 三个区域彼此分开，人、物流进出口互相独立 v 独立的空气净化系统重点条款第十六条 血液制品生产中，应当采取措施防止病 毒去除和/或灭活前、后制品的交叉污染，病毒去 除和/或灭活后的制品应当使用隔离的专用生产区 域与设备，并使用
6、独立的空气净化系统。v 病毒病毒去除和/或灭活前、后厂房、设备、空 气净化系统需要分开。第五章 原料血浆 LOGO血浆接收与筛查第十七条 企业对每批接收的原料血浆，应当检查以 下各项内容：（一）原料血浆采集单位与法定部门批准的单采 血浆站一致；（二）运输过程中的温度监控记录完整，温度符 合要求；（三）血浆袋的包装完整无破损；（四）血浆袋上的标签内容完整，至少含有供血 浆者姓名、卡号、血型、血浆编号、采血浆日期、血 浆重量及单采血浆站名称等信息；（五）血浆的检测符合要求，并附检测报告。LOGO血浆接收与筛查第十八条 原料血浆接收后，企业应当对每一人份血浆进行全面复检，并有复检记录。原料血浆的质量
7、应当符合中华人民共和国药典相关要求。复检不合格的原料血浆应当按照规定销毁，不得用于投料生产。中国药典（2010版）血液制品生产用人血浆 单人份血浆原料血浆的质量控制单人份血浆v 外观 v 蛋白质含量 v 丙氨酸氨基转移酶 v HBsAg v 梅毒 v HIV-1 HIV-2 抗体 v HCV 抗体合并血浆（指融化合并 后的血浆）v HBsAg v HIV-1 和HIV-2抗体 v 乙型肝炎病毒表面抗体 v 血浆包装及标签 （标本 管） v 如用于生产特异性人免疫 球蛋白产品，需进行相应 抗体检测LOGO原料血浆的放行第十九条 原料血浆检疫期应当符合相关规定。第二十条 投产使用前，应当对每批放行
8、的原料血浆进行质量评价， 内容应当包括：（一）原料血浆采集单位与法定部门批准的单采血浆 站一致。（二）运输、贮存过程中的温度监控记录完整，温度 符合要求。运输、贮存过程中出现的温度偏差，按照偏差 处理规程进行处理，并有相关记录。（三）采用经批准的体外诊断试剂对每袋血浆进行复 检并符合要求。（四）已达到检疫期所要求的贮存时限。（五）血浆袋破损或复检不合格的血浆已剔除并按规 定处理。LOGO原料血浆的追溯第二十一条 企业应当建立原料血浆的追溯系统，确 保每份血浆可追溯至供血浆者，并可向前追溯到供血 浆者最后一次采集的血浆之前至少3个月内所采集的 血浆。v建立原料血浆追溯系统的目的是为了确保原料的生
9、 物安全性，避免被病原体污染的血浆投入生产 v检疫期 原料血浆检疫期规定为不少于90天，即将采集并检测合格的 原料血浆放置90天后，经对献浆员的血浆样本再次进行病毒 检测并合格后，方可将90天前采集合格的原料血浆投入生产 。LOGO原料血浆的追溯第二十二条 企业应当与单采血浆站建立信息交换系统， 出现下列情况应当及时交换信息：（一）发现供血浆者不符合相关的健康标准；（二）以前病原体标记为阴性的供血浆者，在随后采 集到的原料血浆中发现任何一种病原体标记为阳性；（三）原料血浆复验结果不符合要求；（四）发现未按规程要求对原料血浆进行病原体检测（五）供血浆者患有可经由血浆传播病原体（如 HAV、HBV
10、、HCV和其他血源性传播肝炎病毒、HIV及 目前所知的其它病原体）的疾病以及克-雅病或变异型新克 -雅病（CJD或vCJD）。LOGO血浆投产后第二十三条 企业应当制定规程，明确规定出现第二 十二条中的任何一种情况的应对措施。应当根据涉 及的病原体、投料量、检疫期、制品特性和生产工 艺，对使用相关原料血浆生产的血液制品的质量风 险进行再评估，并重新审核批记录。必要时应当召 回已发放的成品。第二十四条 发现已投料血浆中混有感染HIV、 HBV、HCV血浆的，应当停止生产，用相应投料血 浆所生产的组分、中间产品、待包装产品及成品均 予销毁。如成品已上市，应当立即召回，并向当地 药品监督管理部门报告
11、。血浆投产后v2007年1月，广东佰易药业有限公司生产的静注 人免疫球蛋白含有丙型肝炎抗体，表明采用了阳 性血浆投料生产 v因佰易事件，国家局加强了对原料血浆及投入生 产的控制 v上述要求表明，即便在血液制品的生产工艺中有 病毒去除或灭活工序，也不能使用阳性血浆投入 生产对单采血浆站的管理v第二十五条 质量管理部门应当定期对单采血浆 站进行现场质量审计，至少每半年一次，并有质 量审计报告。LOGOLOGO第六章 生产与质量控制 LOGO重点条款第二十六条 企业应当对原料血浆、血浆蛋白组分、 中间产品、成品的贮存、运输温度及条件进行验证。 应当对贮存、运输温度及条件进行监控，并有记录。v 冷链运
12、输、贮存验证 v 冷库温度分布、电源、监控、报警系统国内血浆产品品种v人血白蛋白 vIVIG v人免疫球蛋白 v人乙型肝炎免疫球蛋白 v人狂犬病免疫球蛋白 v人破伤风免疫球蛋白v抗人淋巴细胞免疫球白 v冻干人凝血因子VIII v冻干人凝血酶原复合物 v冻干人纤维蛋白原血液制品生产工艺v 低温乙醇法v 工艺参数：乙醇浓度、pH、温度、离子强度、 蛋白浓度重点条款第二十七条 用于特定病原体（HIV、HBV、HCV 及梅毒螺旋体）标记检查的体外诊断试剂，应当获 得药品监督管理部门批准并经生物制品批签发检定 合格。体外诊断试剂验收入库、贮存、发放和使用 等应当与原辅料管理相同。v 诊断试剂批批检 v
13、PCR、 酶联重点条款第三十一条 已经过病毒去除和/或灭活处理的产品 与尚未处理的产品应当有明显区分和标识，并应当采 用适当的方法防止混淆。 第三十二条 不得用生产设施和设备进行病毒去除或 灭活方法的验证。v 病毒去除和/或灭活的方法都是经注册批准的，模 拟条件 v 检查重点： 病毒去除和/或灭活的条件是否与批准的一致，包括去处/ 灭活工艺参数及药液的条件 明显区分和标识 区域的划分病毒去除/灭活常用方法1、化学方法 v 溶剂/去污剂-有机溶剂磷酸三丁酯（TNBP）-去污剂Tween-80,Triton X-100-对脂包膜病毒有效，对非脂包膜病毒无效 v -丙内酯法 2、光化学方法 v 甲基蓝-加上甲基蓝-然后进行光照，导致灭活-临床用血浆“MB-血浆” 3、物理方法 v 去除-纳米膜过滤-层析法（免疫亲和层析）-沉淀法（酒精、硫酸铵） v 加热灭活-干热法（冻干终产品）-蒸汽处理（热的水蒸汽）-巴氏消毒法（60、10小时）重点条款第三十三条 血液制品的放行应当符合生物制品 批签发管理办法的要求。v 批签发LOGO第七章 不合格原料血浆 、中间产品、成品的处 理 LOGO重点条款第三十四条 应当建立安全和有效地处理不合格原 料血浆、中间产品、成品的操作规程，处理应当有 记录。v 不合格血浆应监督销毁
