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1、抗原提呈细胞及抗原提呈(APC & Ag presentation)陈玮琳 浙江大学免疫学研究所抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC)是 指能摄取、加工处理抗原，并将抗原提呈给抗 原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。在机体免 疫应答中发挥重要作用，也称辅佐细胞（ accessory cell）。抗原提呈细胞与抗原提呈抗原提呈（antigen presentation）指APC细胞 将抗原加工处理、降解为抗原肽片段并与胞内 MHC分子结合，以抗原肽/MHC分子复合物的 形式表达于APC表面递呈给T细胞识别的过程 。抗原提呈细胞与抗原提呈专职APC(professio
2、nal APC)：能组成性表达 MHC-类分子和T细胞活化的共刺激分子 ，抗原提呈能力强，包括巨噬细胞(M)、树 突状细胞(dendritic cell, DC)和B细胞等。非专职性APC(non-professional APC)：诱导 性表达MHC-类分子，抗原提呈能力弱， 包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。靶细胞（target cell）：表达MHC类分子 的细胞一、抗原提呈细胞树突状细胞（dendritic cells, DC）是迄今为 止所知的体内抗原提呈功能最强的APC，因 其成熟时伸出树突状或伪足样突起而得名。DC具有以下特点：能有效活化初始型（ naive）T细胞，也是体内
3、惟一能活化naive T 细胞的APC；高水平表达MHC类分子 及与抗原摄取和转运相关的特殊膜受体； 能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞 区；具高效抗原提呈作用，少量抗原和少 量DC即可激活T细胞。一、抗原提呈细胞：树突状细胞树突状细胞的来源GM-CSF TNF- IL-4组织中未成熟DC - 强吞噬和吞饮作用 - 处理抗原能力强 - 低水平的MHC - 缺乏共刺激分子 - 递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟DC - 不再有吞噬能力 - 表达共刺激分子 (B7-1, B7-2) - 高表达MHC和黏附分子 - 抗原递呈能力强DC的分化、发育、成熟及迁移: 前体 目前从人胎肝、脐血、骨髓、成人外周
4、血以及小鼠的骨髓和外周血中均分离出髓系前体。其功能在于产生各种髓系DC 未成熟期 未成熟DC主要存在于多种实体器官及非淋巴组织的上皮（此处的DC即为LC） 能表达一些膜受体如FCR、人甘露糖受体或鼠DEC205分子 未成熟DC能通过吞饮和吞噬作用摄取抗原,但刺激nave T细胞的能力弱。一、抗原提呈细胞：树突状细胞DC的分化、发育、成熟及迁移:迁移期主要存在于输入淋巴管、外周血、肝脏血液及淋巴 组织经过淋巴和血液循环，从输入淋巴管进入淋巴结。 从外周血进入脾脏或从肝窦进入腹腔淋巴结，从而 启动T细胞产生免疫反应成熟期成熟期DC主要存在于淋巴结、脾脏及Peyers结。受趋化因子的作用归巢至T细胞
5、区。一、抗原提呈细胞：树突状细胞MenuFB树突状细胞的分化、发育和迁移未成熟DC与成熟DC功能的比较较DC的分布与类型Langerhans cell: 表皮和上皮interstitial DC: 心肺肾肝胃间质peripheral blood DCveiled cell：输入淋巴管和淋巴液thymic DC (TDC)：胸腺髓质interdigitating DC (IDC)：外周淋巴组织胸 腺依赖区follicular DC (FDC)：滤泡一、抗原提呈细胞：树突状细胞几类主要APC的分布及其主要特性DC的生物学功能摄取、处理与提呈抗原DC通过以下三条途径捕获抗原：（1）受体介导的内吞作用
6、（2）巨吞饮作用（3）吞噬作用一、抗原提呈细胞：树突状细胞DC的生物学功能参与免疫激活和免疫耐受1）DC是体内惟一能激活初始T细胞的APC，它 既能提供初始T细胞活化的抗原刺激信号，也能 提供协同刺激信号。 2）DC是胸腺内对分化发育中T细胞进行阴性选 择的重要细胞，通过排除自身反应性克隆，直接 参与中枢免疫耐受的诱导。3）未成熟DC诱导外周耐受的机制尚不完全清 楚，可能为：清除自身反应性T细胞；诱导 调节性T细胞/抑制性T细胞产生。一、抗原提呈细胞：树突状细胞DC的生物学功能参与免疫调节 1）研究发现，CD4+Th0细胞分化受DC控制 ，DC1通过分泌IL-12促使Th0向Th1细胞分 化，
7、并介导细胞免疫应答；DC2通过分泌IL- 4而促进Th0向Th2细胞分化，并介导体液免 疫应答。2）DC可分泌多种细胞因子，参与免疫功能 的调节，例如：人DC分泌IL-1、IL-1、IL -8、IFN-、TNF-和GM-CSF等；一、抗原提呈细胞：树突状细胞DC的生物学功能参与T、B细胞的分化发育1）DC作为重要的胸腺间质细胞，对T细胞在胸 腺中的选择过程起重要作用。 2）位于外周淋巴器官B细胞依赖区的FDC可参与 B细胞发育、分化、激活及记忆性B细胞形成和 维持，其主要功能为：促进生发中心淋巴细胞 对抗原产生特异性反应；参与B细胞膜表面高 亲和力Ig表达和V基因重排；高表达FcR、CR 等受
8、体，有利于持续附着一定量抗原，通过长时 间刺激记忆性B细胞，使其保持免疫记忆。一、抗原提呈细胞：树突状细胞单核-吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system, MPS）包括骨髓前单核细胞（pre-monocyte ）、外周血单核细胞（monocyte, Mo）和各种组织 巨噬细胞（macrophage, M）。Mo和M并非单纯 的吞噬细胞，其具有广泛生物学功能，如抗感染、 抗肿瘤、参与免疫应答和免疫调节等。单核吞噬细胞具有黏附玻璃及塑料表面的特性，故 又称黏附细胞（adherent cell），淋巴细胞则无此性 能，可利用该特点分离获取单核-巨噬细胞。一、抗原提呈细胞
9、：单核巨噬细胞骨 髓 血 液 组 织多能干细胞髓样干细胞单核母细胞前单核细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞肺：肺泡巨噬细胞肝：枯否细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞神经组织：小胶质细胞骨：破骨细胞关节：滑膜A型细胞单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布表面标志MHC-I/II类抗原、粘附分子（LFA-1, ICAM -1)、共刺激分子(B7,CD40)、FcR、补体受 体(CR1/3/4)、LPS受体(CD14)、CKR等分泌功能： -产生溶酶体酶、髓过氧化物酶、活性氧等-分泌细胞因子、补体、凝血因子等-产生前列腺素、白三烯、ACTH、内啡肽等一、抗原提呈细胞：
10、单核巨噬细胞MPS的主要生物学功能吞噬和杀伤功能：吞噬颗粒抗原、受体（FcR和C3bR)介导的内 吞、吞饮；氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；直接杀伤或ADCC作用激发抗肿瘤免疫。一、抗原提呈细胞：单核巨噬细胞吞 噬 作 用MPS的主要生物学功能抗原处理与提呈通过吞噬(phagocytosis)、胞饮(pinocytosis)及受体 介导的胞吞作用（receptor-mediated endocytosis）等 三种方式摄取抗原。进入胞内的抗原经吞噬体内蛋白水 解酶的降解、加工和处理，产生许多小分子多肽片段， 这些具有抗原决定簇的多肽片段与M本身的MHC类 分子结合，形成抗原肽-MHC类分子
11、复合物，并表达 于M细胞表面以利于具有相应抗原受体的CD4+T细胞 识别并结合。一、抗原提呈细胞：单核巨噬细胞抗原提呈作用MPS的主要生物学功能免疫调节作用巨噬细胞可对免疫应答发挥正、负调节作用。巨噬细 胞促进免疫应答的机制是：摄取、加工处理、提呈抗原 并启动免疫应答；分泌多种具有免疫增强作用的细胞因 子（如IL-1、IL-12、TNF-等），促进免疫细胞活化、 增殖、分化和产生免疫效应分子。巨噬细胞抑制免疫应答的机制为：过度活化的巨噬细 胞可转变为抑制性巨噬细胞，分泌前列腺素、TGF-、 活化氧分子等免疫抑制性物质，抑制免疫细胞活化、增 殖或直接杀伤靶细胞。 一、抗原提呈细胞：单核巨噬细胞一
12、、抗原提呈细胞：B淋巴细胞可通过BCR途径和非特异性胞饮摄取抗原三 种 A P C 细 胞 特 征 比 较某些细胞在通常情况下并不表达MHC类分子 ，亦无抗原提呈能力，但在炎症过程中或接受某 些活性分子（如IFN-）刺激后，则可表达 MHC类分子，并能处理和提呈抗原。这些细 胞被称为兼职APC，包括血管内皮细胞、各种上 皮细胞和间质细胞、皮肤的成纤维细胞及活化的 T细胞等。 一、抗原提呈细胞：兼职APC抗 原 处 理（antigen processing)APC细胞将胞浆内自身产生或摄入胞内的抗 原消化降解成一定大小的抗原肽片段，以适 合与胞内MHC分子结合。二、抗原提呈外源性抗原(exoge
13、nous antigen)：来源于APC外的抗原，通过溶酶体途径由 MHCII类分子递呈给CD4+T细胞。内源性抗原(endogenous antigen)：细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由 MHCI类分子递呈给CD8+T细胞。二、抗原提呈Pathogens in Cytosol/Vesicles外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原 肽，与MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-II 类分子复合物，表达于APC表面，供CD4+T细胞识别的过程。二、抗原提呈： MHC-II类分子途径MHC-II类分子途径外源性抗原 新合成的MHC-II类分子 （内质网中）吞噬小体 li占据抗原结合槽溶酶体
14、 蛋白酶 MIIC吞噬溶酶体 li CLIP蛋白酶作用 DM降解成1318AA小肽 + CLIP脱落,暴露抗原结合槽抗原肽/MHC II类分子复合物转运至APC表面,供CD4+T细胞识别吞噬、内吞、吞饮YYPinocytosisPhagocytosisMembrane Ig receptor mediated uptakeYUptake of exogenous antigensComplement receptor mediated phagocytosisYFc receptor mediated phagocytosisopsonizationProteases produce 24 a
15、mino acid long peptides from antigens Drugs that raise the pH of endosomes inhibit antigen processingEndosomesExogenous pathwayIncrease in acidityCell surfaceTo lysosomesUptakeProtein antigens In endosomeCathepsin B, D and L proteases are activated by the decrease in pHNeed to prevent newly synthesised, unfolded self proteins from binding to immature MHC Invariant chain stabilises MHC class II by non- covalently binding to the immature MHC class II molecul
