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1、肝衰竭的诊疗东西方理念的碰撞山东省千佛山医院肝病科 2016年肝衰竭的定义肝衰竭(Liver Failure, LF)是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征 。肝衰竭的分型急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)急性起病，无基础肝病史，2周以内出现以度以上肝性 脑病为特征的肝衰竭临床表现。亚急性肝衰竭(subacute liver failure, SALF)起病较急，无基础肝病史，226周出现肝功能衰竭的临 床表现。慢加急性(亚急性)肝衰竭(acute-on-ch
2、ronic liver failure, ACLF)在慢性肝病基础上，出现急性(通常在4周内)肝功能失代偿 的临床表现。慢性肝衰竭(chronic liver failure, CLF)在肝硬化基础上，出现肝功能进行性减退引起的以腹水或 肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿的临床表现。肝衰竭的诊断急性肝衰竭(ALF) 急性起病，2周内出现度及以上肝性脑病（按度分类法划分)并有以下表现者:极度乏力，有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状;短期内黄疸进行性加深; 出血倾向明显，血浆凝血酶原活动度（PTA)40% (或INR1.5)，且排除其他原因；肝脏进行性缩小。肝衰竭的诊断起病较急，2
3、26周出现以下表现者:极度乏力，有明显的消化道症状;黄疸迅速加深，血清总胆红素(TBil)大于正常值上限10倍或每日上升17.1 mol/L；伴或不伴有肝性脑病;出血倾向明显，PTA40% (或INR1.5)并排除原因者。亚急性肝衰竭(SALF) 肝衰竭的诊断在慢性肝病基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群，表现为:极度乏力，有明显的消化道症状；黄疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升17.1 mol/L;出血倾向，(PTA)40% (或INR1.5)，并排除其他原因者;失代偿性腹水;伴或不伴有肝性脑病。慢加急性（亚急性）肝衰竭(ACLF) 肝衰竭的诊断在肝硬化
4、基础上，肝功能进行性减退和失代偿：血清 TBil明显升高;白蛋白明显降低;出血倾向明显，PTA40% (或INR1.5)，并排除其他原因者；有腹水或门静脉高压等表现；肝性脑病。 慢性肝衰竭(CLF) 肝衰竭的分期早期 (1)有极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状； (2)黄疸进行性加深(血清TBil171mol/L或每日上升17.1 mol/L); (3)有出血倾向，30%PTA40%，（或 1.5INR1.9); (4)未出现肝性脑病或其他并发症。根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性(亚急性)肝衰竭可分为早期、中期和晚期。肝衰竭的分期中期 在肝衰竭早期表现基础上，病情
5、进一步发展，出现以下两条之一者： (1)出现度以下肝性脑病和（或）明显腹水、感染； (2)出血倾向明显（出血点或淤斑），20%PTA30%，(或1.9INR2.6) 肝衰竭的分期晚期 在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向（注射部位淤斑等），PTA20%，（或INR2. 6 )，并出现以下四条之一者：肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染、II度以上肝性脑病。 肝衰竭的诊断格式肝衰竭不是一个独立的临床疾病，而是一种功能性诊断。在临床实际应用中，完整的诊断应包括病因、临床类型及分期。如:(1)药物性肝炎 急性肝衰竭 (2)病毒性肝炎，急性，戊型 亚急性肝衰竭（中期） (3)血吸虫性
6、肝硬化 慢性肝衰竭 (4)亚急性肝衰竭（早期） 原因待查（入院诊断） 原因未明（出院诊断）（对可疑原因写出并打问号）肝衰竭的病因感染性药物性酒精其他病毒（嗜肝病毒EB病毒巨细胞病毒） 对乙酰胺基酚中草药化疗药物酒精遗传代谢性布加综合症自身免疫性肝炎急性妊娠脂肪肝中国，主要为 HBV，占70-90%欧美儿童肝衰竭的机制免疫损伤缺血缺氧内毒素血症“ “三重打击三重打击” ”慢加急性肝衰竭 东方vs西方慢加急性肝衰竭是肝衰竭最常见的形式，通常认为，ACLF发生在慢性肝病的基础上，平时病情较为稳定，一旦在某些急性损伤因素的打击下，会出现肝功能急剧恶化并较快进展为多系统器官功能衰竭。与终末期肝病相比，这
7、类患者肝功能潜在可逆，如果被及时于预，仍然有可能恢复到病情恶化前状态，但是终末期肝病患者病情呈进行性发展，直至出现器官功能衰竭，疾病逆转的可能性非常有限，肝移植是唯一有效的治疗选择。但是在东方和西方对ACLF认识并不统一，影响了对其认识。慢加急性肝衰竭 东方vs西方2009年APASL提出ACLF的定义是“在既往有已知或者未知的慢性肝病的 基础上，出现以黄疸和凝血功能障碍为主要表现的急性肝功能损伤，并在 4 周以内出现腹水和（或）肝性脑病”。定义主要强调肝功能衰竭，其诊断标 准是：黄疸 血清胆红素5 mg /d1(85 umol /L)，并且凝血功能障碍 (INR1.5，或者凝血酶原活动度 5
8、0 109L 的患者为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多，应慎重；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预；晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的患者。肝衰竭的治疗肝移植肝移植是治疗晚期肝衰竭最有效的治疗手段，病情恶化或条件符合肝移植标准的最好尽早接受肝移植手术。适用于：各种原因所致的中晚期肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳；各种类型的终末期肝硬化。最新进展法国的Moreau等报道了一项多队列前瞻性研究，该研究针对急性失代偿性肝硬化( ADC) 患者建立了 ACLF 的定义。他们在三项主要证候特征的基础上明确了 ACLF 的诊断标准：出现
9、急性失代偿，器官衰竭（按照 CLIF-SOFA 的定义）以及高 28 天死亡率（预定阈值为 15%）。 ACLF 患者组的 28 天死亡率为 33.9%，与之相比，未发生 ACLF 患者组仅为 4.7%。然而，在亚洲地区，HBV 再激活被认为是导致慢性乙型肝炎或 HBV 相关肝硬化患者发生 ACLF 的最常见急性诱发事件之一。 因此，西方对于ACLF的定义并不一定能够完全符合东方患者的特点。1.Moreau, R. et al. Gastroenterology, 2013,144(7):1426-1437 2.Garg, H. et al. Hepatology , 2011,53: 773
10、-780 .最新进展目前，ACLF的诊断标准CLIF-SOFA评分，是使用欧洲患者数据(CANONIC study;Gastroenterology 2013)建立和评价的。对于该标准是否也适用于东方人群仍有争议。上海交通大学医学院仁济医院李海等应用CLIF-SOFA评分作为诊断ACLF和严重度分级的标准，分析了中国患者的临床特征，研究纳入慢性乙型肝炎急性失代偿患者，结果发现入院后无ACLF患者的28天和90天的死亡率远低于ACLF患者(P0.001)。ACLF患者的白细胞计数显著高于非ACLF患者(P0.001)。研究证明中国ACLF患者的临床特征与欧洲患者相近，同时全身炎症是ACLF的病理
11、生理学基础。AASLD 2014 conference report最新进展上海交通大学附属仁济医院的李海等发表了一项研究，该研究揭示了 ACLF 的典型病理特征，并从血清细胞因子、基因表达等方面初步探讨了 ACLF 发生的病理生理学机制。该研究认为，亚大块肝坏死是 HBV 相关 ACLF 的重要组织学特征。而对 ACLF 这一特征的阐明，有力地证明了 ACLF 是具有典型病理学特点的一种独立终末期肝病。亚大块肝坏死的病理特点为：大量肝实质细胞破坏、血窦塌陷，坏死区域沿着终末肝静脉扩散至部分甚至全部肝硬化结节，伴随不同程度肝祖细胞来源的再生，以及胆汁淤积、胆红素淤积。Hai Li, et al
12、. Journal of Hepatology 2015; 63: 50-59最新进展近期发表的一项研究显示，在一个乙型肝炎病毒感染相关慢加急性肝功能衰竭患者队列中，促甲状腺激素(TSH)是确定疾病严重性和预后的一个有用指标。这项研究旨在调查ACLF患者血清甲状腺激素水平（T3、T4、FT3和FT4）和TSH是否发生变化并确定甲状腺激素水平是否可作为预后标志物来评估ACLF患者的严重程度和预后，结果显示，与存活患者相比，非存活患者的T3，T4和TSH血清水平较低（P = 0.016，P = 0.008和P = 0.002）。分析显示，TSH水平是预测HBV相关ACLF患者死亡率的一个因素（临界
13、值= 0.38 IU/mL）。这项研究表明，ACLF患者的甲状腺激素血清水平发生改变，其水平与疾病的严重程度相关，血清TSH水平可作为评估ACLF严重程度和预后的一个有用指标。Ann Hepatol 2015 Mar-Apr 2015;14(2):218-224肝衰竭治疗的理念转换一是从以往以肝功能指标为目标的治疗模式，转向为以纠正生理紊乱为导向的目的性治疗。过去，临床医生往往以肝衰竭患者的肝功能等指标数值的变化及临床症状给予狭义的、被动的、对症的、消极的治疗为主，如黄疸高就用退黄疸的思美泰、苦黄药物等。如今应引入集束化干预的治疗理念，即根据患者发病、发展的不同病因、病理机制、时机和不同的生理
14、紊乱情况，结合临床血流动力学和一些实验室等定量指标，来制定治疗的目标，并在治疗过程中实施检测和随时取得患者实际状态，精准而及时地调整干预治疗的方向和强度，分次、分阶段地达到每一阶段的治疗目标，最终达到治疗的目的。二是从以往的单向肝脏救治，转向多向、多器官功能支持的全身关照式治疗。这是因为肝衰竭的晚期多会出现肝外并发症，导致多器官功能障碍而不可收拾。为此，应在早期就采取保护肝外器官的功能的方法，以预防肝外并发症的出现，及时给予患者延续性器官功能支持的治疗，如人工气道建立与管理、机械通气技术、深静脉置管技术、血流动力学监测、连续性血液净化和人工肝技术、肠内场外营养支持等，以便赢得时间和条件，同时进
15、行积极的病因治疗，控制原发疾病，最终达到提高肝衰竭患者的存活率和生存质量的目标。肝衰竭治疗的理念转换三是从以往不重视肝衰竭的“黄金窗口期”治疗，转向对“黄金窗口期”有极高的认知度。肝衰竭治疗的“黄金窗口期”一般只有七天，在此期间内，准确而及时的判断对指导临床救治、改善患者预后具有极其重要的意义。在窗口期，肝功能不良指标处于上升前期，主要症状以免疫亢进、组织细胞缺氧为主，临床表现多为严重的乏力和消化道不良等症状，还会出现凝血功能障碍、伴或不伴有肝性脑病等情况。这期间医务人员一定要抓紧治疗，以抑制机体超强的炎症免疫损伤、纠正凝血功能紊乱为主，以达到最大程度地控制患者肝脏受损为目标。肝衰竭治疗的理念
16、转换四是改变以往在肝衰竭早期为减少损伤程度和控制伤害范围，仅注重药物抑制炎症反应的治疗，而不注重肝衰竭后期以营养促进肝脏修复的过程。肝衰竭发展到中后期，患者主要面临的问题是因营养缺乏，热卡提供不足，免疫功能低下而带来的继发性感染、内环境紊乱、器官功能恢复滞留等病理改变，所以这阶段为促进脏器修复和功能恢复，热卡保障，精准的个体化营养术治疗显得尤为重要。肝衰竭治疗的理念转换五是改变以往肝衰竭治疗中治标不治本的做法。如人工肝技术是一种利用血液净化技术暂时替代肝脏功能，为肝衰竭患者赢得短暂的时间来治疗原发病，使肝细胞得以恢复再生的医疗新技术。它既可以清除体内的炎性介质，又可以补充肝脏自身合成的凝血因子的需要而纠正凝血功能障碍，也可以置换出血液中的黄疸和毒素，消退黄疸等功能。但不能仅仅注重它的消退黄疸的作用，不能单纯为了减少黄疸指数而用该技术。肝衰竭治疗的理念转换肝衰竭面临的挑战1.预后判断有待突破肝衰竭患者到医院就诊时多是中晚期，此时对预后的判
