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1、Chapter 30Chapter 30ONCOGENES AND ONCOGENES AND CANCER CANCER 癌基因和癌症癌基因和癌症30.130.1 IntroductionIntroduction 引言引言近期确诊的癌的发生频率近期确诊的癌的发生频率 随年龄增长急剧上升随年龄增长急剧上升. . 表上表上 的每个点给出了前面年龄的每个点给出了前面年龄 段群体一年内癌的发生频段群体一年内癌的发生频 率率( (第一点针对第一点针对0-200-20岁年龄岁年龄 段段, , 等等等等). ). 8080岁以上发生频岁以上发生频 率达到平衡率达到平衡. .由于增变基因的突由于增变基因的突
2、 发发, , 癌细胞以加快癌细胞以加快 的速率积累突变的速率积累突变, , 同时同时, , 染色体组成染色体组成 也发生了改变也发生了改变. .当一个突变的出现能带当一个突变的出现能带 来生长优势时来生长优势时, , 这个后这个后 代的细胞就将占总数的代的细胞就将占总数的 大部分大部分. . 通过克隆选择通过克隆选择 更加恶性的细胞更加恶性的细胞, , 使得使得 在每一时刻在每一时刻, , 癌细胞都癌细胞都 会继续发展会继续发展. .30.2 30.2 Tumor cells are immortalized and Tumor cells are immortalized and trans
3、formed. transformed. 肿瘤细胞是永生化的肿瘤细胞是永生化的、转化了的转化了的 细胞细胞. . 永生性是指细胞克服了细胞分裂次数的限制永生性是指细胞克服了细胞分裂次数的限制. . 培养细胞系具有永生性培养细胞系具有永生性. . 转化包括一系列的改变转化包括一系列的改变, , 使得永生细胞能够使得永生细胞能够 不受生长约束不受生长约束. .三种特征可区分一个肿三种特征可区分一个肿 瘤细胞和正常细胞瘤细胞和正常细胞. . 培培 养细胞的一系列变化与养细胞的一系列变化与 成瘤性的变化是一致的成瘤性的变化是一致的. .正常的纤维母细胞成正常的纤维母细胞成 长为平铺展开的一层长为平铺展
4、开的一层 细胞细胞, , 而转化的纤维而转化的纤维 母细胞变圆母细胞变圆, , 并成团并成团 生长生长. .扫描电子显微镜显扫描电子显微镜显 示正常细胞展开并示正常细胞展开并 形成长条形形成长条形, , 然而然而, , 癌细胞变圆并形成癌细胞变圆并形成 紧密的球样团块紧密的球样团块. .30.3 30.3 OncogenesOncogenes and tumor suppressors have and tumor suppressors have opposite effects.opposite effects. 癌基因和抑癌基因具有相反的癌基因和抑癌基因具有相反的 效应效应. . 癌基因
5、的概念源于原癌基因的功能获得性突癌基因的概念源于原癌基因的功能获得性突 变变, , 而癌基因能表达致癌物质而癌基因能表达致癌物质. . 抑癌基因发生突变后导致功能丢失抑癌基因发生突变后导致功能丢失, , 从而失去从而失去 了对细胞生长的抑制能力了对细胞生长的抑制能力. .通过使一条原癌基通过使一条原癌基 因转变成一条癌基因转变成一条癌基 因因, , 这样这样, , 体细胞突体细胞突 变产生一种转化细变产生一种转化细 胞胞. .30.4 30.4 Transforming viruses carry Transforming viruses carry oncogenesoncogenes. .
6、 转化病毒携带癌基因转化病毒携带癌基因. . 转化病毒一般都带有特定的基因转化病毒一般都带有特定的基因, , 通过改变通过改变 宿主细胞的生长特性而使靶细胞转化宿主细胞的生长特性而使靶细胞转化. .DNADNA转化病毒的癌基因具有病毒的早期功能转化病毒的癌基因具有病毒的早期功能; ; 然而反转录病毒的癌基因是从细胞基因修饰然而反转录病毒的癌基因是从细胞基因修饰 而来的而来的. .30.5 30.5 Early genes of DNA transforming viruses Early genes of DNA transforming viruses have multifunctiona
7、l have multifunctional oncogenesoncogenes. . DNADNA转化病毒的转化病毒的 早期基因含有多功能癌基因早期基因含有多功能癌基因. . DNADNA肿瘤病毒的癌基因具有病毒的早期功能肿瘤病毒的癌基因具有病毒的早期功能. . 癌基因整合到宿主细胞的基因组上癌基因整合到宿主细胞的基因组上, , 然后然后, , 成组成组 成性表达成性表达. . 多瘤病毒的癌基因是多瘤病毒的癌基因是T T抗原抗原, , 它是单一基因座可它是单一基因座可 变剪接表达的产物变剪接表达的产物. . 腺病毒中表达的几种腺病毒中表达的几种E1AE1A和和E1BE1B来源于两条基来源于
8、两条基 因因. .允许细胞被肿瘤允许细胞被肿瘤 DNADNA病毒感染而病毒感染而 产生子代产生子代, , 病毒进病毒进 入裂解循环周期入裂解循环周期; ; 非允许细胞受感非允许细胞受感 染则发生转化染则发生转化, , 从从 而改变它们的表而改变它们的表 型型. .被多瘤病毒或腺被多瘤病毒或腺 病毒转化的细胞病毒转化的细胞 有病毒的序列有病毒的序列, , 这这 序列包括整合进序列包括整合进 细胞基因组的早细胞基因组的早 期区段期区段, , 而整合的而整合的 位点是随机的位点是随机的. .30.6 30.6 Retroviruses activate or incorporate Retrovir
9、uses activate or incorporate cellular genes. cellular genes. 反转录病毒激活基因或者包含细反转录病毒激活基因或者包含细 胞来源的基因胞来源的基因. . 急性转化反转录病毒含有癌基因急性转化反转录病毒含有癌基因, , 它来源于细它来源于细 胞基因胞基因. . 非缺陷型转化病毒不含癌基因非缺陷型转化病毒不含癌基因, , 但是它们可以但是它们可以 激活宿主细胞中相应的基因激活宿主细胞中相应的基因. .反转录病毒水平地通反转录病毒水平地通 过感染新的宿主传送过感染新的宿主传送 遗传信息遗传信息; ; 如果一个如果一个 病毒整合在生殖细胞病毒整
10、合在生殖细胞 的基因组上的基因组上, , 那么信那么信 息就可垂直地遗传下息就可垂直地遗传下 来来. .一个转化反转录一个转化反转录 病毒携带一段取病毒携带一段取 代了自身某些地代了自身某些地 区基因的细胞序区基因的细胞序 列的拷贝列的拷贝. .30.7 30.7 Retroviral Retroviral oncogenesoncogenes have cellular have cellular counterparts. counterparts. 反转录病毒癌基因起源于细胞内反转录病毒癌基因起源于细胞内 的原癌基因的原癌基因. . 反转录病毒的癌基因来源于宿主基因组的反转录病毒的癌基因
11、来源于宿主基因组的 原癌基因原癌基因. .反转录病毒可能在一反转录病毒可能在一 次感染中获取了一条次感染中获取了一条 细胞原癌基因细胞原癌基因. . 当病当病 毒在另一次感染周期毒在另一次感染周期 中把它传送到另一个中把它传送到另一个 细胞时细胞时, , 随后随后, , 原癌基原癌基 因上的突变或其他变因上的突变或其他变 化将使它具有致癌性化将使它具有致癌性. .30.8 30.8 Quantitative or qualitative changes can Quantitative or qualitative changes can explain explain oncogenicit
12、yoncogenicity. . 癌基因质和量的变化解释癌基因质和量的变化解释 致瘤性致瘤性. . 从原癌基因突变成癌基因的改变通常对转化作从原癌基因突变成癌基因的改变通常对转化作 用具有不同的数量效应用具有不同的数量效应, , 有时候有时候, , 癌基因具有转化效应是因为它们的表癌基因具有转化效应是因为它们的表 达量远远大于原癌基因达量远远大于原癌基因. .30.10 30.10 RasRas proto- proto-oncogenesoncogenes can be activated by can be activated by mutation at specific positio
13、ns.mutation at specific positions. 特定位点的突变特定位点的突变 可以激活可以激活rasras原癌基因原癌基因. . v-rasv-ras基因起源于基因起源于c-rasc-ras基因的点突变基因的点突变. . 转化病毒所携带的转化病毒所携带的v-rasv-ras和肿瘤细胞中的和肿瘤细胞中的c-rasc-ras 具有相同的突变具有相同的突变. . 几乎在第几乎在第1212位和第位和第6161位的任何突变都能将位的任何突变都能将c-c- rasras原癌基因转变成各种转化癌基因原癌基因转变成各种转化癌基因. . 这些突变后的基因通过抑制结合的这些突变后的基因通过抑
14、制结合的GTPGTP水解水解 成成GDPGDP来提高来提高rasras的活性的活性. .依赖于依赖于rasras蛋白的通路能蛋白的通路能 通过控制通过控制GEFGEF蛋白或蛋白或 GAPGAP蛋白来执行功能蛋白来执行功能. . 致致 癌的癌的rasras突变很难控制突变很难控制, , 因为因为rasras蛋白维持在激活蛋白维持在激活 状态状态. .30.11 30.11 NondefectiveNondefective retroviruses activate proto- retroviruses activate proto- oncogenesoncogenes. . 非缺陷型反转录病
15、毒激活原癌基因非缺陷型反转录病毒激活原癌基因. . c-mycc-myc表达的增加具有转化细胞的能力表达的增加具有转化细胞的能力. . c-mycc-myc可以因为基因的附近插入了非缺可以因为基因的附近插入了非缺 陷型反转录病毒而被激活陷型反转录病毒而被激活. .在在c-mycc-myc基因座上基因座上, , ALVALV可插入在不同位可插入在不同位 点上点上, , 并且以不同途并且以不同途 径激活此基因径激活此基因. .30.12 30.12 Proto-Proto-oncogenesoncogenes can be activated by can be activated by tran
16、slocation. translocation. 易位可激活原癌基因易位可激活原癌基因. . 在淋巴细胞中在淋巴细胞中, , 涉及涉及IgIg和和TCRTCR基因座的易位激基因座的易位激 活活c-mycc-myc基因基因, , 它引起它引起T T淋巴细胞瘤或淋巴细胞瘤或B B淋巴细淋巴细 胞瘤胞瘤. .染色体的易位是两染色体的易位是两 条染色体相互交换条染色体相互交换 各自的部分片段各自的部分片段. . 激激 活人类活人类c-mycc-myc原癌基原癌基 因的易位涉及因的易位涉及B B细胞细胞 的的IgIg基因座和基因座和T T细胞细胞 的的TCRTCR基因座基因座. . 30.13 30.13 The Philadelphia translocation generate
