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1、复方丹参滴丸美国复方丹参滴丸美国FDAIIFDAII期期 临床试验临床试验1 12 2运动平板试验介绍复方丹参滴丸FDA FDAII期临床试验内容运动平板试验方法n一般依据Bruce方案进行次极量运动试验n通过示波屏连续监测心电图及血压改变n运动能力应该以代谢当量（METs）表示n自动到时按级别调整速度和坡度n运动时间一般为6-12minn直到达到最大目标心率或出现症状或缺血改变 而终止AHA/ACC: 运动试验对心血管疾病诊断价值的专家共识 2002运动试验的阳性标准 （采用Bruce 方案）n运动中出现典型心绞痛n运动中或运动后出现ST 段水平或下斜型下降 1 mm(J 点后6080 ms
2、)n或运动中出现血压下降者中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2007运动试验在指南或药物评价原则 中的地位（欧洲）n短期研究（持续数周）应在可控状态下诱发心绞痛或急性缺血症状即可重复性的定量运动实验是必要的定量运动实验-可以评估患者的运动耐受力n中期研究( 持续6 个月)疗效的标准可以是心绞痛发作的次数,硝酸酯服用的量 和/ 或运动耐力硝酸酯服用量的数据应有所保留某些研究运动耐力应系统调查 欧洲治疗心绞痛药品临床试验指导原则 以稳定型劳累性冠心病心绞痛为适应症的临床试验,应进行运动负荷试验的运动耐受量及抗心肌缺血效果的评价。运动试验在指南或药物评价原则 中的地位（中国）中药、天然药物治疗冠心
3、病心绞痛临床试验技术指导原则（第二稿）对于稳定型劳累性冠心病心绞痛患者n以观察运动负荷试验的运动耐受量（最大运动时 间）改善效果，观察抗心肌缺血疗效结果，作为 主要评价指标进行有效性评价n心绞痛发作次数、发作情况、短效性硝酸酯类药 物使用量变化的研究，可以作为次要评价指标运动试验在指南或药物评价原则 中的地位（日本）日本抗冠心病心绞痛药物的临床研究指导原则复方丹参滴丸美国复方丹参滴丸美国FDAIIFDAII期临床期临床 试验结果试验结果FDA Phase II Clinical Trials Results8 8试验设计试验设计n n多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照评价复方丹参滴多中心、随机
4、、双盲、安慰剂平行对照评价复方丹参滴 丸治疗慢性稳定型心绞痛有效性和安全性。丸治疗慢性稳定型心绞痛有效性和安全性。n n研究流程已被伦理委员会批准，并已递交至研究流程已被伦理委员会批准，并已递交至FDAFDA。首。首 位患者于位患者于20082008年年4 4月录入，最后一位患者随访于月录入，最后一位患者随访于20092009 年年1212月月2222日结束。日结束。n n本研究由美方首席质量官执行，在全美本研究由美方首席质量官执行，在全美1515个医学中心个医学中心 录入患者。录入患者。9 9提提 纲纲n目的n入选标准n排除标准n临床流程n有效性数据n安全性数据n统计过程n研究结果10101
5、111目目 的的评价复方丹参滴丸治疗慢性稳定型心评价复方丹参滴丸治疗慢性稳定型心 绞痛的安全性和有效性。绞痛的安全性和有效性。1212入选标准入选标准n n患者年龄患者年龄18-8018-80岁。岁。n n如为有怀孕可能的女性，必须妊娠试验阴性，不在哺乳期如为有怀孕可能的女性，必须妊娠试验阴性，不在哺乳期 ，并确认正在接受为研究者所认可的方法避孕，同意在整，并确认正在接受为研究者所认可的方法避孕，同意在整 个研究过程中保持此避孕措施。个研究过程中保持此避孕措施。n n有冠状动脉疾病的证据，包括明确的心梗史（入选前至少有冠状动脉疾病的证据，包括明确的心梗史（入选前至少3 3 个月），或者经无创性
6、或有创性血管造影证实有显著的冠个月），或者经无创性或有创性血管造影证实有显著的冠 状动脉疾病。状动脉疾病。n n支持慢性心绞痛诊断的症状和支持慢性心绞痛诊断的症状和/ /或曾有对运动有异常反应（或曾有对运动有异常反应（ 出现心绞痛和出现心绞痛和/ /或心动图变化）的历史或心动图变化）的历史 。1313入选标准入选标准n n轻中度心绞痛患者（轻中度心绞痛患者（CCS IICCS II或或III III 级）。级）。n n运动耐量试验（标准运动耐量试验（标准BruceBruce方案方案) )中总运动时间（中总运动时间（TED)TED)介介 于于3 3到到7 7分钟，并且随机前分钟，并且随机前7 7
7、天和随机分组当天两次筛选天和随机分组当天两次筛选 试验的试验的TEDTED相差不超过相差不超过15%15%。n n入选后，以往使用的慢性硝酸酯类药物（如长效的硝酸入选后，以往使用的慢性硝酸酯类药物（如长效的硝酸 甘油）、倍他受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、华法林或其甘油）、倍他受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、华法林或其 他口服抗凝药物用量能逐步减少或能停药者。他口服抗凝药物用量能逐步减少或能停药者。n n患者必须理解、愿意、能够和可能依从所有的研究方案患者必须理解、愿意、能够和可能依从所有的研究方案 和约束，并能理解语言评分法和日记卡。和约束，并能理解语言评分法和日记卡。n n患者必须自愿签署知情同意书。
8、患者必须自愿签署知情同意书。1414n n运动平板试验禁忌症。运动平板试验禁忌症。n n任一导联任一导联STST段运动前下降段运动前下降1mm1mm以上，左束支阻滞，使用以上，左束支阻滞，使用 地高辛，左心室肥厚以及地高辛，左心室肥厚以及WPWWPW综合征和其他能干扰运动综合征和其他能干扰运动 平板心电图图形的患者。平板心电图图形的患者。n n临床意义的心律失常，临床意义的心律失常，I I 度以上的房室传导阻滞。度以上的房室传导阻滞。n n合并有临床意义的其它疾病，包括肝肾功能不全，肺动脉合并有临床意义的其它疾病，包括肝肾功能不全，肺动脉 高压，慢阻肺，脑出血史，或癫痫发作需服药。高压，慢阻肺
9、，脑出血史，或癫痫发作需服药。排除标准排除标准 1515n n充血性心衰史，不稳定心绞痛，严重心瓣膜病，重度高充血性心衰史，不稳定心绞痛，严重心瓣膜病，重度高 血压，重度贫血，怀疑或已知有动脉夹层，急性心肌炎血压，重度贫血，怀疑或已知有动脉夹层，急性心肌炎 或心包炎，血栓静脉炎，肺栓塞，或或心包炎，血栓静脉炎，肺栓塞，或 3 3个月内心梗史。个月内心梗史。n n出血素质，或在使用华法林。出血素质，或在使用华法林。n n起搏器植入者。起搏器植入者。n n签署知情同意书前的签署知情同意书前的2 2周内服用过阿司匹林或他汀类药。周内服用过阿司匹林或他汀类药。n n怀孕或哺乳者。怀孕或哺乳者。排除标准
10、排除标准 1616n n不能停用正在服用的慢性硝酸酯（如长效硝酸甘油）不能停用正在服用的慢性硝酸酯（如长效硝酸甘油） 治疗而只使用短效硝酸甘油或一种治疗而只使用短效硝酸甘油或一种 阻滞剂或钙通道阻阻滞剂或钙通道阻 滞剂。滞剂。n n临床试验临床试验/ /实验性药物实验性药物n n入选本研究之前入选本研究之前9090天内参加其他临床试验或服用其它天内参加其他临床试验或服用其它 研究性药物研究性药物n n研究者看来不能完全依从所有研究要求研究者看来不能完全依从所有研究要求n n既往曾参加本研究既往曾参加本研究n n药品成瘾者。最近两年内酒精成瘾或药物依赖。药品成瘾者。最近两年内酒精成瘾或药物依赖。
11、n n患者是研究者的亲属。患者是研究者的亲属。排除标准排除标准 1717n n入选患者随机分为三个组，分别是安慰剂组，低剂量组和入选患者随机分为三个组，分别是安慰剂组，低剂量组和 高剂量组高剂量组 (0, 125 (0, 125 或者或者 187.5 mg, 187.5 mg, 一天服用两次一天服用两次 ( (每天每天 的剂量为的剂量为 0, 250 0, 250 或或 375 mg)375 mg)n n心绞痛发作时，除短效硝酸酯类药物和一种倍他受体阻滞心绞痛发作时，除短效硝酸酯类药物和一种倍他受体阻滞 剂或钙通道阻滞剂外，不允许使用其他药物。本次试验时剂或钙通道阻滞剂外，不允许使用其他药物。
12、本次试验时 间间8 8周。周。临床流程临床流程1818试验流程慢性稳定型心绞痛随机分组知情同意书A组 B组 C组 （低剂量组） （高剂量组） （安慰剂组）bid 125mg, bid 187.5mg, bid placebo, For 8 weeks For 8 weeks For 8 weeks试验结束评价（57d），实际入组125例根据入选标准和排除标准筛选停止慢性硝酸酯类（如：长效硝酸甘油） 和其他所有抗心绞痛治疗。仅可维持使用 一个受体阻滞剂或者钙离子拮抗剂。急 性心绞痛发作时可以使用速效硝酸酯类 基线（-7d0d）两次ETT检 查后，八周的治疗期开始（ 0d），14d考察安全性和依
13、从性，4次的ETT检查分别 在28d、29d、56d、57d。1919分组： 安慰剂组（0mg）、低剂量组（125mg）、高剂量 组（187.5mg），每12小时服用一次疗程：8周合并用药： 除速效的硝酸酯类、阻滞剂（1种）或钙通道阻滞剂 （1种）外，停用其他治疗心绞痛的药物治疗期（TREATMENT PERIOD）2020观察指标（观察指标（END POINTSEND POINTS）n患者日记卡（patient diary card）：记录每日心绞 痛发作次数及速效硝酸酯类使用量n运动平板试验（ETTs，exercise treadmill test） ，分别于第28天（当天服药后12h）、
14、第29天（当 天服药后1113h）；第56天（当天服药后12h， ），第57天（当天服药后1113h）进行，共4次2121n n主要临床观察指标主要临床观察指标n n与安慰剂相比，总跑平板运动时间的变化。与安慰剂相比，总跑平板运动时间的变化。 n n次要临床观察指标次要临床观察指标n n每周心绞痛发作频率的变化每周心绞痛发作频率的变化n n每周急性缓解用硝酸甘油使用量的变化每周急性缓解用硝酸甘油使用量的变化n n运动耐量试验中出现心绞痛发作的时间的变化运动耐量试验中出现心绞痛发作的时间的变化n n运动耐量试验中出现运动耐量试验中出现STST段下降的时间的变化段下降的时间的变化n n探索模型分析
15、探索模型分析 n n生物标记物水平的变化生物标记物水平的变化n n数据集分析数据集分析n n意向治疗（意向治疗（ITTITT）分析集）分析集n n符合方案（符合方案（PPTPPT）分析集）分析集n n安全分析集。安全分析集。 临床观察指标临床观察指标2222n n用药后异常的实验室结果用药后异常的实验室结果n n不良反应事件不良反应事件安全性数据安全性数据2323n n主要有效性变量主要有效性变量n n使用标准使用标准t t检验评估治疗组和对照组运动平板测试中总运动时间检验评估治疗组和对照组运动平板测试中总运动时间 距基线变化值的平均值和可信区间。距基线变化值的平均值和可信区间。n n次要有效
16、性变量次要有效性变量n n使用和主要有效性变量评估类似的统计方法。使用和主要有效性变量评估类似的统计方法。n n安全性变量安全性变量n n描述性统计分析。描述性统计分析。统计过程统计过程2424研究结果25252626运动耐量试验中总运动时间相对于基线 值改变（服药后12小时）P 0.05，与安慰剂相比*Days on Treatment2727运动耐量试验中总运动时间相对于基线 值改变（服药后1-2小时）P 0.05，与安慰剂相比*Days on Treatment主要临床观察指标n复方丹参滴丸在两个剂量水平均有抗心绞痛作用n在TED的改善方面可以看出存在着明显的剂量效应关 系，即随着剂量的增加，效果愈显著。在第 29 天， 与安慰剂组比较，低剂量组和高剂量组分别提高了 20
