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1、基层医院如何做临床试验潜台词：产出论文申请科研经费申报科研成果 1、个案报告 2、系列病例报告 3、述评、专题笔谈 4、回顾性病例分析 5、回顾性病例对照研究 6、前瞻性研究 7、前瞻性随机双盲对照研究 8、荟萃分析及系统评价医学论文基本类型中药泡脚能防治猪流感 ？搞笑？真有其事 ？什么是临床试验？ 以病人为对象验证临床干预措施疗效和安全性的研究医学科研分类u 实验研究u 临床研究回顾性研究前瞻性研究 回顾性研究u 省时、省事、省力u 但事先没有进行严格的设计u 资料收集的完整性和准确度较差u难免受人为主观因素和非试验因素干扰u 容易产生系统误差（error）和偏倚（bias）u 结论可信度受
2、质疑 前瞻性研究u 前瞻性无对照研究u 前瞻性对照研究u 前瞻性随机对照研究（RCT)u 前瞻性随机对照盲法研究u 多中心前瞻性随机对照盲法研究全国10大城市16间教学医院多中心前瞻性单臂临床试验高危胃肠间质 瘤手术切除后 格列卫辅助治疗的疗效和安全性研究HspitalInvestigatorsLocation in ChinaCity301Tang YunNorthBeijingUnionWu YipingCentralWuhang1st. SYSUPeng JunshengSouthGuangzhou低氮低热卡肠外营养对术后病人临床结局的影响 多中心随机对照研究循证医学大行其道前瞻性和随机
3、化临床研究成为医学文献的排头兵8 动物实验 6 病例报告7 专家观点 意见 述评5 病例对照研究4 队列研究3 单中心RCT19 试管实验 21.荟萃分析和系统评价2.多中心随机双盲对照研究证据水平等级病例总结报告临床证据种类和推荐等级指引（美国）证 据 等 级证据来源推荐 等级Ia多项随机对照（RCT）的荟萃（meta）分析AIb至少一项随机对照研究IIa至少一项设计 良好、对照而非随机性研究BIIb至少一项设计 良好的其他类似试验研究III设计良好描述性非试验性研究,如比较 关联性研究和病例研究IV专家观点或/及尊贵权威的相关经验CNew Engl J Med32 Lancet146 JA
4、MA138 BMJ222 Ann Surg 30 Surgery17 Am J Surg11 Br J Surg 101 World J Surg2020032007年，在影响因子（IF）最高的综合性临床医学 及外科学期刊上发表的Meta分析及系统评价论文数u 杂志中具有优先发表权u 论文排在论著栏目的首位u 项目科研经费申请优先资助权 u 已被用于评价治疗效果的金标准u “指南(Guideline)” 列为高级别证据和高强度推荐u 成果申报有加分效能RCT 相关产品（论文、经费和成果）的地位C W Wu et at. C W Wu et at. Lancet Lancet OncolOnco
5、l 2006; 7: 309152006; 7: 30915 From Oct 7, 1993From Oct 7, 1993 to Aug 12, 1999to Aug 12, 1999George D Demetri, et al. Lancet 2006; 368:1329-38This study is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT00075218.Lancet 2009；373：1097104前瞻性随机对照研究事先严格设计试验方案随机化分组，任何受试者均有可能分在试验组或对照组RCT采用盲法（blind method）（单盲
6、、双盲甚至三盲法），处理心理因素干扰，开盲后分析总结，减少偏倚事先确定随访时间和项目，保证资料公正客观质量控制保证结论的科学性多中心RCT可使样本量大大增加，代表性增强临床科研的组织 u请教：训练有素的研究者统计学家u熟悉临床研究程序u选好课题（可行性和实用性）u通读相关文献（了解动态）u确定研究方案方案：应包括u假设 u文献综述 u研究设计病例的纳入(inclusion)和排除(exclusion)标准治疗或干预的方法样本量随机化分组终点（主要和次要）指标资料收集结果统计分析方法u开题报告 u向属地医学伦理道德委员会报批 u建立数据库随机化原则随机化数字表计算机软件平衡各组的主要干预措施以外
7、的因素随机化原则很重要的一点是要使研究参与者无法预先知道每一个病人的组别强干扰、难以被随机化所平衡则应考虑剔除存在这项因素的病人例如：免疫力低下的病人有使感染增加的危险盲法 双盲 单盲 非盲如条件许可，应尽可能采用双盲试验安慰剂：完全一致 剂型 外观 气味 不含有任何有效成份双模拟技术 胶囊技术 药物编盲与盲底保存 应急信件与紧急揭盲真假真假假假试验剂安慰剂试验剂安慰剂盲法原则应自始至终地贯彻于整个试验之中 即“保持盲态”u随机数产生 u试验用药物编码 u受试者入组用药 u试验结果记录和评价 u试验过程监查 u数据管理直至统计分析 盲底泄露 并影响了该试验结果的客观性 则该试验将被视作无效 伦
8、理道德问题u病人有权选择是否参加u必须征得病人同意u签署知情同意书u对照试验治疗方法对病人都可行u必须避免受试者受伤害或增加危险度否则，恳求病人参加试验都是不道德的知情同意书面和口头说明： u 临床试验涉及的研究内容 u 试验目的 u 受试者参与的持续时间 u 参与的受试者的数目 u 试验中采取的治疗方式 (备选治疗) u 受试者的职责 u 任何试验相关的内容 u 风险或不便之处(胚胎、胎儿或婴儿护理) u 期望的益处知情同意书面和口头说明：u 自愿参加u 任何时候都可以退出，无需给出理由u 参与报酬/费用补偿 申请书 试验方案/修正案 书面的知情同意书 给受试者的书面信息 研究者手册 现有的
9、安全性资料 研究者当前简历 广告 (如果有的话) 关于给受试者付费和补偿的资料机构审查委员会机构审查委员会/ /独立伦理委员会独立伦理委员会 ( (IRB/IEC)IRB/IEC)随访工作必须想尽办法控制失访率一般说来，失访率不应高于20%循证医学大行其道对基层医院未必是坏消息挑战与机遇并存基层医院环境特点1、人才 多面手多，专才相对少2、设施：基本设施多，高精尖相对少3、疾病：常见病多，疑难复杂病相对少4、经费：相对紧缺5、论文：难度较高面对现实开动脑筋扬长避短就地取材因地制宜知难而进构思：实用性 可行性u 病种选择u 解决什么问题u 如何解决问题普外科为例收治病种四大急腹症1、急性阑尾炎（
10、印象中数量排第一）2、肠梗阻3、消化性溃疡穿孔4、胆道感染腹壁疝痔研究背景容奇医院 2008年 收治急性阑尾炎 资料总例数170 男 / 女83 / 87 年龄31.3(890) 类别单纯60化脓78坏疽32穿孔 非手术治 疗28(16.5%)手术治疗142(83.5%) 妊娠阑尾 炎1检索词：急性阑尾炎（Acute Appendicitis)检索范围：随机性对照研究 检索文献发现： 随机对照研究论文类型： 1、手术与非手术随机对照 2、开腹与腹腔镜随机对照 3、抗生素之间随机对照 4、影像学诊断准确性随机对照随机性对照研究均不太多 大家均有机会确定研究题目及研究方法阑尾切除和抗生素治疗急性阑
11、尾炎前瞻性随机对照研究方案1. 研究背景 2. 研究目的 3. 研究设计试验总体计划 4. 病人选择（纳入、排除标准） 5. 病人分组及治疗方案 6. 疗效及安全性评估 7. 统计方法及质量控制 8. 随访计划 9. 研究进程安排 研究方案1、研究方案（Protocol)2、伦理委员会审批文件3、研究者手册4、个案病例报告表（CRF)5、知情同意书（informed consent )(1式3分） 6、建立数据库（方便统计分析）阑尾切除和抗生素治疗急性阑尾炎前瞻性随机对照研究研究目的基层医院比较阑尾切除术和抗生素治疗急性阑尾炎的疗效差别单中心、前瞻性随机性对照研究 随机分为2组，即手术组和非手
12、术组手术组： 开腹或腹腔镜阑尾切除术非手术组2天的3代头孢iv（？厂家产品，原则上不换药）-10天口服抗生素（？厂家产品，原则上不换药）入院24小时症状体征无改善者中转手术治疗 试验设计住院期间记录内容u 体温u 白细胞计数u 体征u C反应蛋白u 非手术组中转手术与否u 住院日u 病理检查结果阑尾炎类别 正常阑尾 其他诊断等出院后疗效评估时间1周6周1年评估指标u 疼痛程度u 并发症u 不能上班的天数u 复发率u 非手术组后手术率纳入标准u 急性阑尾炎入院有手术指征无手术禁忌症病例u 年龄范围：15-85岁u 男女不分排除标准u怀疑或明确为穿孔性阑尾炎u阑尾包块或脓肿形成u不适宜或耐受手术患
13、者 u(严重基础病、全身情况差、重要器官功能不全)u不愿意参加试验u怀孕期急性阑尾炎 uC反应蛋白0%, 100%有无意义？研究目的研究设计研究单位目的研究和评价低氮低热量肠外营养对胃肠肿瘤病人手术后临床结局的影响 u 多中心、大样本、前瞻性随机对照研究u 主要研究者坐在单位伦理委员会批准u 国际注册, NCT00247338 u 患者签注知情同意书u 督查员监察u 统计专家全过程介入纳入标准 胃结直肠切除需肠外营养病人 营养筛查评分小于3分 年龄：18 - 80 体重范围： 45-56kg 或 60-75 kg 1、妊娠或哺乳妇女2、输液禁忌症3、肠外肠内营养剂过敏4、7天内化疗5、不稳定的
14、心绞痛6、糖尿病需要口服降糖药排除标准7、脂肪代谢异常8、肾功能异常9、 肝功能异常10、未控制的内分泌疾病 11、输血超过800ml12、生命体征不稳定热卡 (Kcal/kg/d)18(16-20)18(16-20)0.10 (0.09-0.11)0.10 (0.09-0.11)氮 (g/kg/d)120120 患者患者30(28-32)30(28-32)0.2(0.19-0.21)0.2(0.19-0.21)随机随机低低 ( (KabivenKabiven FKFK，GermanyGermany) )标准标准(3(3L bag)L bag)试验设计60 例, 对照组 60 例, 试验组 6
15、 6天天u 周围静脉: 首选u 中心静脉 (PICC): 候选u 输注时间: 18-20hu 使用输液泵输注肠外营养输注1. 泌尿系 2.肺 3.切口主要终点指标u 感染性并发症 u 总并发症u 死亡率u 住院日u 费用 1. 血糖2. 肝功能 3. 血脂次要终点指标GroupStudyControlp Hospital stay (d)19.07 5.75 21.00 7.360.1810 Postop. Hospital stay (d)12.35 4.04 14.19 5.890.0479 住院日分组试验组对照组P 并发症总并发症2/60(3.3%)10/60(16.6%)0.0149
16、泌尿系感染2/607/60 0.0831 肺感染0/601/600.3153 切口感染0/602/600.1538 静脉炎0/6011/600.0005SIRS(%)14/60(25.0%)26/60(45.0%)0.0201 不良事件13/6020/600.1524 并发症及不良事件费用（ PP人群）费用 ( RMB, )试验组(n=60)对照组(n=58)PPN药物341218129451620.0000PN器械3892796402750.0000PN总费用380031135853060.0000术后非PN费用78413165957133950.005术后总费用1164230201315632820.01分组试验组对照组P例数6060开医嘱时间(分)1.54 0.52 5.01 1.660.0000 配液时间(分)5.30 1
