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1、临床药理学药理学教研室药理学教研室 王浩王浩第一章 绪 论本次课内容l掌握临床药理学的定义及研究内容。l掌握新药临床实验分期及各期研究内容。l熟悉临床实验的方法学及道德要求l了解临床药理学的任务及发展简史。临床药理学 (clinical pharmacology) l 药理学科的分支。l以人体为研究对象，研究药物与人体 间相互作用及其规律的学科。l为一交叉学科。临床药理学迅速发展适应三个需要l药品管理(Administration)l新药的研制、开发与市场(Research, Development and Market, RDM)的需要l临床医生提高医疗水平的需要第1节 临床药理学发展概况2
2、0世纪30年代 提出临床药理学概念1947年 美国首次授予临床药理学代表人物 Harry Cold教授为院士。1954年 John Hopkins大学建立第一个临床 药理室。1972年 瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院 附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室 接纳各国学者进修。l1967年意大利在欧洲第一个成立了全国临床 药理学会。l1971年 美国也正式成立了临床药理学会。l国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药 理学的发展特地建立了临床药理专业组。机构建设及国际会议l1980年 在英国伦敦召开了第一届国际临床药 理学与治疗学会议；l1983年和1986年分别在美
3、国华盛顿和瑞典斯 德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理 学与治疗学会议；l以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗 学会议。1、建立了临床药理研究机构l1980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究 所l1984年卫生部相继建立临床药理培训中心l1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江 苏等地筹建临床药理研究或教学组织机构我国临床药理学的发展简介2、建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动 l1982年 在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理 专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即 中国药理学会临床药理专业委员会。l出版著作：临床药理学(上、下册，徐叔云等主编)临床药理学(李家
4、泰主编)临床药理学(徐叔云主编) l1985年 经国家科委批准中国临床药理学杂志创 刊。l自1979年以来，先后举行了7次全国性的临床药理学 术研讨会。3、建立药物临床研究基地l卫生部自1983年以来先后三批在全国研究力量较强、 人员素质较高、技术设备较好的临床研究机构，组建 了多个卫生部临床药理基地。l国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床 医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专 业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃 的临床药理专业队伍。l国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生 部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审 评专家库。临床药效学临床药动学药
5、物毒理学药物相互作用第2节 临床药理学研究的内容1、临床药效学(clinical pharmacodynamics)定义：研究药物对人体(包括老、幼、正 常人与病人)生理与生化功能的影响、药 物产生临床效应的规律和特点，以及药 物的作用机制。l简言之，即研究药物对人体的影响。临床药效学研究目的：确定人体的治疗剂量。观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之 间的关系。以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最 少的副作用。2、临床药动学 (clinical pharmacokinetics) 研究在生理和病理状态下药物在人体的吸收 、分布、代谢和排泄的过程及影响因素，体内 药量或血药浓度的动态变化规律，
6、药物制剂的 生物利用度和生物等效性评价等。简言之，即研究机体对药物的处理。可调整给药方案、使给药个体化3、药物毒理学(drug toxicology) l研究药物发挥临床疗效时可能发生的各种不良 反应（副作用、中毒反应等及其他），分析原 因及规律，提出防治措施。l提高临床用药的安全性。4、药物相互作用(drug interaction)l定义：指两种或两种以上的药物同时或先后 序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变 化。l药物相互作用的结果可影响药物起效时间、 作用强度、维持时间。l可有益也可有害。l一般指不良反应5、临床试验(clinical trial) l评价新药的疗效和毒性，均必须通过
7、临 床试验做出最后判断 。l我国现行颁布的药品注册管理办法 将我国新药的临床试验分为四期。联合用药数 (种)不良反应发生率 (%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率强力结合药 被置换药 结果 长效磺胺药、水杨酸类 、香豆素类磺酰脲类血糖过低保泰松、水杨酸类香豆素类凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁毒增强速效磺胺类、水杨酸类 甲氨喋呤 甲氨喋呤毒性增强 临床上常见药物相互作用影响药物吸收的相互作用pH 胃排空、肠运动 复合物形成较快或较慢 不完全或更完全吸收机制结果Drug BDrug ADrug B + Drug A新药的临床研究与评价上市药品
8、的再评价药物不良反应监察临床药理教学与培训工作临床药理咨询服务第3节 临床药理学的任务 1、新药的临床研究与评价l临床药理学研究的重点。l包括新药的临床实验和生物等效性实验 。l必须获得国家批准方可进行。l最基本的要求是安全、有效及各项数据 的可靠性，并应正确地应用合适的统计 方法；l遵守“药物临床试验质量管理规范”(good clinical practice，GCP）l通过临床评价安全有效和实际应用价值，国家 批准后方可投入生产。新 药l指未曾在我国境内上市销售的药品。l已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加 新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管 理。 合成筛选The Long Ro
9、ad to a New MedicineI期临床试验II期临床试验III期临床试验临床前安 全有效性药物制剂候选化 合物初步安全有 效性研究设计申请证书上市Process of Drug Development idea我国的新药临床试验分四期 ：l期临床试验 初步的临床药理学及人体安全 性评价试验。以健康志愿者为研究对象，研究 人题对新药的耐受程度，药代动力学过程，以 制定安全有效的给药方案。l 期临床试验 为随机盲法对照临床试验， 由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试 验。以目标适应症患者为受试对象。其目的是 确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应 ，对该药的有效性、安全性作出初步评
10、价。l期临床试验 是期临床试验的延续，目的 是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。 要求在期临床试验的基础上除增加临床试验 的病例数之外，还应扩大临床试验单位。l目的进一步评价药物对目标适应症患者的有效 性及安全性，评价利益与风险的关系，为注册 获准提供依据。新药临床试验l期临床试验 也称上市后监察 (postmarketing suneillance) l其目的在于进一步考查新药在临床广泛使用最 初阶段的安全有效性；评价新药在特殊患者使 用的有效性和安全性；确定不同患者群临床合 理用药的治疗方案。期临床试验的内容应包括：l扩大临床试验l特殊对象临床试验：针对特殊人群（小 儿、孕妇、哺乳期妇
11、女、老人及肝肾功能 不全的患者）的不同情况，设计临床试验 方案l补充临床试验：重点是适应证的有效性 观察或不良反应考察生物等效性试验l是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参 数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型 的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收 程度和速度有无统计学差异的人体试验。 l间接评价药物有效性及安全性的常用方法。l可节省人力、经费和时间。2、上市药品的再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、 疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全 、有效、经济的合理用药原则。药物再评价的结果为药品的管理、研制、生产 及使用提供依据。也是遴选国家基本药物、非 处方药物等的重
12、要依据。市场药物的再评价工作分类：根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方 案进行对比研究。进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全 有效性进行评价。例如强痛定、四环素。3、药物不良反应监察不良反应(adverse drug reactions，ADRs) :药 品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用 法用量下，出现有害的和意料之外的反应。要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可 能发生的ADRs谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的 认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完 成对一个新药的全面评价。 近六十年发生的药物毒性的严重事件 年代 药 品 中 毒 事
13、件 19351937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人 （美） 1937 磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美） 19371939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男 性化（美） 19541956 有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法) 19591961 反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生200010000人 ，（德、西欧） 19661972 氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急 性髓鞘视神经病变 (日本) 其他 甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制阿司匹林 (应用 39-50)确证可致胃出血，氯霉素应
14、用多年发现髓抑制。 药物不良反应监察历史发展 ：l20世纪60年代 西方国家发生沙利度胺事件。l澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率 先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度 。l全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中 心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通 报药物安全信息。l我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中 心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富 的经验l1997年10月正式加入该组织，承担起药物安 全性监察的国际义务。4、临床药理教学与培训l我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大 ，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养 体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要
15、差距甚远。必须采取积极措施：l建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、 博士的培养体系。l在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药 理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究 方法。l必须要加强现有医生的临床药理学培训。5、临床药理咨询服务 l承担新药的临床药理研究任务；l开展治疗药物监测；l协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划；l临床药理会诊，指导临床合理用药。临床试验中影响试验结果三种因素：l疾病本身的变异性；l同时患有其他疾病或应用其他药物；l病人和研究者的偏因，即主观性。因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出 的“重复、随机、对照”三项基本原则。第4节 临床试验方法学1、对 照
16、l设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值 。l对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条 件。对照的必要性 -没有比较就没有鉴别l疾病的自愈倾向l感冒、哮喘等100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况 ？随机平行对照试验 l将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别 用药进行比较。l优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本 可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药 物疗效的比较；病例来源较为方便。l缺点：所需病例较多；条件均一性差；所需病例数多 ，试验规模大、耗时久、花费大，交叉对照试验 l同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组 间交叉对照试验。l优点：易于实施；可保持试验条件的均一，虽有可能产 生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡，多用于研 究慢性病的对症治疗。l缺点：受试药的药效应是显效迅速者；延长总的治疗周 期不至于缩小各药物效应之间
