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1、抗血小板治疗与临床检测主要内容血小板的生理功能主要抗血小板药物抗血小板治疗的临床检测抗血小板治疗的药物耐受联合用药血小板的生理功能粘附：血小板与非血小板表面的粘 着。参与此过程的物质主要有：1、血小板成分：主要是细胞膜上的 糖蛋白。2、血浆成分：主要是vWF。3、内皮下成分：主要是胶原。血小板的生理功能聚集：是血小板彼此的粘着，通常分两 个时相。第一聚集相也叫可逆聚集相； 第二聚集相也叫不可逆聚集相。引起血 小板聚集的物质叫致聚剂，也叫诱导 剂。病理性致聚剂包括病毒、细菌、免 疫复合物、药物等。生理性致聚剂包括 ：ADP、TXA2、胶原、凝血酶ADP诱发血小板 聚集。左侧试管 为富含血小板的
2、血浆，呈均匀浑 浊状。加入ADP 后出现悬浮物， 如右侧试管所见 ，这是因为血小 板聚集在一起。血小板的生理功能释放：血小板受到刺激后，将贮存在血 小板颗粒等细胞器内的物质排出的现 象。血小板释放可能与血小板内钙离子 浓度改变、肌动蛋白、肌球蛋白及细胞 骨架等有关。释放出的物质包括ADP、 血栓烷A2等，可进一步促进新一轮的血 小板激活，引起正反馈；亦可促进止血 过程中的血管收缩和凝血；也能激活抗 凝和纤溶机制限制血栓的过度发展。血小板的生理功能主要抗血小板药物阿司匹林ADP受体拮抗剂GPIIb/IIIa受体拮抗剂磷酸二酯酶抑制剂三氟柳复合制剂阿司匹林机制通过不可逆的乙酰 化COX第529位点
3、上 的丝氨酸而使COX 失活，以抑制血小 板激活剂TXA2的合 成药代阿司匹林口服后吸 收迅速,大约30 40 分钟血浆浓度达到 高峰,但肠溶制剂需3 4 小时血浆浓度 方可达到高峰。 循环的血小板每日 更新约10 % ,因此停 用阿司匹林后需5 6 天才能使患者50 % 的血小板功能恢复 正常。剂量目前推荐的阿司匹 林用药剂量为小剂 量（75-325mg/d）， 首次用量可为325mg 。阿司匹林胃肠道并发症前列腺素合成被抑制是阿 司匹林损伤黏膜的重要机 制有研究认为, 质子泵抑制 剂( PPI)作为减轻胃酸作 用, 保护胃肠黏膜巳在临 床上对服用ASA 有反应 患者中广泛应用, 其作用 优
4、于H 2受体拮抗剂。但 此类药物在体内代谢中 涉及CYP2C19等同工酶, 从而影响双重抗血小板 药治疗中氯吡格雷的生 物活性, 降低其抗血小板 作用。因此，在减轻ASA服用中 的胃肠道粘膜副作用的治 疗中，PPI有可能被H2受 体拮抗剂所取代ADP受体拮抗剂机制： 拮抗血小板A D P 受体而抑制A D P 介导的血小板激活，并不影响环氧化酶 活性。由于血小板功能被不可逆地抑制,其抗血 小板作用强而持久, 通常停药后仍持续7 10 天。通过其代谢产物起作用的, 通常服药后需48 72 小时才起 效, 主要不良反应包括恶心、皮疹以及腹泻, 其发生率可达 20 %。最严重的不良反应是白细胞减少及
5、血栓性血小板减 少性紫癜( T T P) 。因此主张在治疗的头3 个月内每两周查 1 次白细胞及血小板。用类似于噻氯匹啶, 但不良反应轻而少,尤其无骨髓毒性作 用是氯吡格雷的主要优点。氯吡格雷也是通过其代谢产物 起作用, 但起效快,抑制血小板的作用可在6 小时内达到高 峰噻 氯 匹 啶氯 吡 格 雷ADP受体拮抗剂剂量：建议首次剂量为300 600 m g , 维持剂量为75 m g/ d ,而噻氯匹啶的推 荐剂量为250 m g/ d ,每日两次。氯吡 格雷的耐受性好,没有阿司匹林的胃肠 道不良反应,尽管已有T T P 的个案报 道,但多数可治愈。需要注意的是,应避 免与其他可引起T T P
6、 的药物合用。ADP受体拮抗剂GPIIb/IIIa受体拮抗剂机制：一旦血小板被激活,血小板表面的 GP b/ a 受体形态发生变化,呈活化 状态,能够和纤维蛋白原及vW 因子等结 合,使相邻的血小板之间形成联结,从而引 发血小板的聚集。GP b/ a 受体是 血小板聚集的最后共同通路,阻断GP b/ a 受体即可消除任何激活剂引起 的血小板聚集。阿昔单抗 呈量效依赖地封闭GP b/ a 受 体。体外实验发现, 如果使用阿昔 单抗阻断80 %的受体位点, 几乎完 全消除血小板的聚集反应,而出血时 间仅轻度延长,但如阻断受体位点的 90 % , 则出血时间可延长至15 30 分钟。 小分子GPII
7、b/IIIa受体拮 抗剂埃替非巴肽、拉米非班、替罗非班 与阿昔单抗不同,这些小分子药物只特异地作用 于GPb/ a 受体,而不与其他整合素结合。由 于相对分子质量小,这些药物不像阿昔单抗那样 诱导机体产生免疫反应。虽然它们对GPb/ a 受体有高亲和力，但不像阿昔单抗那样强 ，一旦停止用药，迅速从循环中消失GPIIb/IIIa受体拮抗剂药代：埃替非巴肽的清除半衰 期为2. 5小时,大部分经肾脏排 泄。替罗非班经肾脏排泄,它们的血 浆清除率明显受肾功能损害的 影响GPIIb/IIIa受体拮抗剂机制：通过增加血小板的cAMP浓度而达到抑 制血小板聚集的作用磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑它抑制血小板聚集和
8、直接舒张血管。在吸收后6 小时内发挥抗血小板作用。它是一种可逆性血小 板抑制剂,停药后48 小时内血小板凝集恢复到用 药前水平。它在肝脏中代谢,其代谢产物经肾脏 排泄。耐受性较好，不良反应少，危险性低。PDE 抑制剂可能增加型和型充血性心力 衰竭患者的病死率,因此西洛他唑不适用于心衰 的缺血性卒中患者。磷酸二酯酶抑制剂其他制剂三氟柳:具有ASA和双嘧达莫两种 药物的特性,国内尚未广泛用于临 床。复合制剂: Aggrenox(由200 mg双 嘧达莫和25 mg ASA组成的缓释 片) 。抗血小板治疗的实验室检测单纯以实验室监测为主的研究观察实验室监测与临床相结合单纯以实验室监测为主的研究观察血
9、小板功能方法的应用血小板功能方法的应用方法间的比较研究方法间的比较研究方法学的改良方法学的改良新设计方法的应用新设计方法的应用实验室监测与临床相结合2007年G eisler等提出了临床 状态与残留血小板活性相结 合来分析药物治疗中对预示 冠状动脉支架患者疾病预后 的计分法( PRED ICT )。在反映血小板对药物反 应以及预示疾病的预后 方面, 实验室监测与临床 结合可能是一条重要的 研究途径。PREDICT计分法将年龄大于65岁, ACS, 左心室功能低下, 糖尿病, 肾功能衰竭(肌酐 1. 5mg /dl)予以计分, 残留血小 板活性随计分水平增高而增加。在冠状动脉支架的患者中：1-3
10、分 OR 为1. 214-6分 OR 为2. 07-9分 OR 为3. 330 d内重大不良事件发生率随三分法的残留血小板 活性增加而增高( 1. 5% 、2. 5% 和4.8% )监测指标的选择首选血小 板聚集(比 浊法, 阻 抗法)、血 清TXB2 、尿11-去 氢TXB2 。其次为 VerifyNow ASA 分析 法,PFA- 100。ASA首选血小板聚集(比 浊法, 阻抗法) , 其次 为PFA-100, 血栓弹力 图, 血小板舒血管剂 刺激磷酸蛋白( VASP)流式细胞仪测 定, V erifyNow P2Y12 分析, M eSAMP 试 验。氯吡格 雷比浊法 血小板 聚集仪 (
11、ADP), 全血单 个血小 板计数 法, VerifyN ow GPII b /IIIa分 析,PFA- 100仪测 定。GPII b /IIIa 拮抗 剂抗血小板治疗药物耐受 机制生物有效性减低生物有效性减低细胞学和代谢水平异常细胞学和代谢水平异常血小板相关的基因多态性血小板相关的基因多态性药物代谢酶基因多态性药物代谢酶基因多态性细胞学和代谢水平异常细胞学：血小板膜受体数量和活性的高低、腺苷 二磷酸（ADP）和凝血酶等释放的水平以及血小 板活化途径差异。药物耐受时可能存在血小板其 他活化途径的异常激活，如胶原和凝血酶等对血 小板的活化作用未被抑制。代谢水平：1. 在生理或病理情况下，血小板生
12、成 速度加快，导致外周血中出现大量不成熟血小 板。网织血小板与AR相关，新生血小板COX-1 和COX-2活性未被充分抑制。2. 可能是胰岛素抵 抗和肥胖导致了血小板活化途径的上调。血小板相关的基因多态性COX-1 A842GGPIIb/IIIa PIA1和PIA2胶原受体 C807TADP受体 P1Y1 -A1622G P2Y1 -C893T药物代谢酶基因多态性氯吡格雷需要CYP3A4 ,3A5 和2C19 等代谢酶的 转化后,其产物才有活性，多因素分析表明 :CYP3A5多态性可以作为服用氯吡格雷复发动脉 栓塞的预测指标。CYP2C1932与舒血管刺激磷蛋白(VASP)的磷酸化 和血小板聚
13、集能力显著相关。氯吡格雷弱代谢者 的血药浓度曲线下面积是杂合子和强代谢者的 118和219倍,平均峰值血浆浓度是后两者的118和 417倍,说明弱代谢子的抗血小板活性显著减低。临床对策根据个体情况, 调整用药剂量避免引起抗血小板聚集药物生物利用度降低的因素控制引起血小板活性增高的因素联合或改用其他药物可能有助于增强疗效以下措施可能有助于降低阿司匹林和氯吡格雷抵抗患者发生缺 血性事件的风险:双联抗血小板治疗缺血性卒中ASA +双嘧达莫在欧洲卒中预防研 究SPS-2中,给予小剂 量ASA +双嘧达莫 缓释剂,结果该组患 者在复发性卒中风 险上较安慰剂组降 低37% ,较ASA单药 组降低23% ,
14、较双嘧 达莫单药组降低 25%。ASA +氯吡格雷ASA +氯吡格雷较 单用氯吡格雷组更 能有效降低缺血性 脑血管病及心血管 病的终点事件。但Diener等研究发现ASA +氯吡格雷对 TIA和近期缺血性卒中患者终点事件的 影响并没有比氯吡格雷组显示更好的优 势,且严重威胁生命的出血事件较氯吡 格雷组增加。提示双联抗血小板治疗并 不适用于缺血性卒中的一级预防,也提 示并不是所有患者都适合双联抗血小板 治疗。双联抗血小板治疗缺血性卒中综上所述,双联抗血小板不推荐使用于 缺血性卒一级预防,而在二级预防中, 双联抗血小板虽有不同程度的获益但 临床应用仍比较有限,双联抗血小板对 缺血性卒中治疗的获益有
15、待进一步的 临床研究及实践的证实。双联抗血小板治疗缺血性卒中抗血小板药与抗凝药的一些基本认识巳证明抗 血小板药 与抗凝药 联合应用 优于单一 抗血小板 药的疾病 包括ACS 发病时及 其长期治 疗。抗血小板 药与抗凝 药联合用 药效果优 于单一抗 凝药的疾 病为心脏 机械瓣 膜。房颤( AF) , 非心源性 脑卒中和 周围动脉 疾病(PAD )的研究 中, 并未获 得令人信 服的证据 证明抗血 小板药与 抗凝药联 合应用优 于各自单 独应用时 效果。长期双重抗血小板治疗建议2007 年美国心脏协会(AHA)联合美 国心脏病学会( ACC )、心血管造影 及介入学会( SCA I)、美国外科医
16、师学会( ACS)和美国牙科学会(ADA )等, 共同发布了预防冠状动脉支架 置入术后过早停止双重抗血小板治 疗的科学忠告。置入支架前, 医师应该讨论双重抗血小板治疗的必要性。对于 因经济或其他原因而无法坚持12个月服用噻吩吡啶类药物的患 者, 强烈建议不采用DES。如果患者在未来12个月内可能会接受有创检查或手术操作, 对 其准备行PC I时应考虑置入裸金属支架, 或行球囊扩张术, 而不 是常规置入DES。医护人员必须在患者出院前尽最大可能对其进行教育, 确保患 者全面了解使用噻吩吡啶类药物的原因以及过早停药的危 害。在患者出院前要特别叮嘱: 在停用任何抗血小板药物前(即使是 医疗人员建议停药)应联系原先的主治医师。长期双重抗血小板治疗建议医疗人员进行有创检查或手术操作时, 如果担心围手术期及术后出 血, 必须认识到过早停用噻吩吡啶类药物的潜在危险, 如果对患者的 抗血小板治疗情况不清楚, 应
