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1、从药理学视角看短效支气管舒张剂 在哮喘急性发作中的合理应用六安市人民医院儿科 韦红（仅供医疗专业人士参考）支气管舒张剂简介2受体激动剂特布他林、沙丁胺醇支气管舒张剂是能够松弛支气管平滑肌，扩张支气管，减轻气道阻 力、缓解气流受限的一类药物。短效支气管舒张剂是指作用时间较短的这类药物，主要包括：抗胆碱能药异丙托溴铵1茶碱类药物氨茶碱、喘定23支气管舒张剂的历史Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450504.肾上腺素 （非选择性-受体及2受体激动
2、剂）麻黄传统中药异丙肾上腺素（第 一个2受体激动剂)奥西那林 （非选择性及1及2受体激动剂 ）非诺特罗，沙丁胺醇，特布他林 （选择性2受体激动剂，短效)沙美特罗，福莫特罗 （选择性2受体激动剂，长效)左旋沙丁胺醇，阿福特罗 （选择性2受体激动剂，长效，R-手性异构体)新型化合物 （一天一次的超长效2受体激动剂)颠茄/曼佗罗 (抗胆碱能生物碱：阿托品 和曼佗罗)印度医学 17世纪使用含有曼佗罗或阿托品的卷烟 治疗(非选择性M胆碱能受体拮抗 剂)异丙托溴铵(非选择性M胆碱能 受体拮抗剂)氧托溴铵(比异丙托溴铵更长效)噻托溴铵(M1和M3受体选择性，一 天一次，长效胆碱能受体拮抗剂)新型化合物（一天
3、一次的长效M 胆碱能受体拮抗剂)浓缩咖啡 （咖啡因）茶 （茶碱）可可碱，氨茶碱新型化合物（苄胺茶碱， 溴醋茶碱，多 索茶碱)常用支气管舒张剂作用机制简介G.E. PBkes,et al. Ipratropium Bromide: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis. Drugs. 1980;20: 237-266 .糖皮质激素抑制炎症 水肿 粘液分泌 支气管收缩刺激递质 的释放肥大细胞脱颗粒I型变态反 应支气管 黏膜细胞支气管 肌
4、细胞感染抗菌药物体液性介质 组胺 5-羟色胺 慢反应物质嗜酸性粒细胞趋化因 子 血小板活化因子 激肽抑制肥大细胞释放体液性 介质色甘酸钠 的保护2受体激动剂、茶碱 （甲基黄嘌呤）、抗 胆碱能药物对释放的 抑制糖皮质激素收缩-受体激动 剂的刺激-肾上腺素 受体腺苷酸 环化酶磷酸二酯酶支气管 舒张支气管 收缩支气管 收缩磷酸二酯酶茶碱（甲 基黄嘌呤 ）的抑制鸟苷酸 环化酶胆碱能受体抗胆碱能药物的 抑制（如异丙托 溴铵）增加胞浆内 Ca2+2014GINA对不同药物的推荐级别GINA 2014.SABA 首选吸入型SABA的按需 使用是缓解症状的首 选措施。SABA可以 极其有效地快速改善 哮喘的症
5、状（证据水 平 A）SAMA 重度发作时联合使用SAMA仅作为重度急 性发作的联合用药， 或SABA疗效不佳时 的备选药物茶碱 不推荐由于疗效和安全性都 比较差，茶碱已不再 被推荐为什么GINA指南对不同药物的推荐级别不同？SABA vs SAMA受体分布起效时间作用强度剂剂量与配伍茶碱治疗窗疗效副作用为什么GINA指南对不同药物的推荐级别不同？SABA vs SAMA受体分布起效时间作用强度剂剂量与配伍茶碱治疗窗疗效副作用SABA与SAMA的药理作用比较1.从受体分布来看2.从药物的支气管舒张作用来看3.从剂量和配伍来看受体和M受体在肺部的分布T Ikeda,et al. Br J Phar
6、macol. 2012 Jul;166(6):1804-142受体的密度随气道级数的增大而增 加，在肺泡水平有很高的分布。M受体中M3亚型的支气管舒张作用最强 ， M3受体在大气道的分布较小气道密 集。段支气管段支气管肺实质亚段支气管亚段支气管肺实质M胆碱能受体受体受体分布（/mg蛋白）M受体拮抗剂主要作用于大气道， 受体激动剂主要作用于小气道在两组支气管舒张功能基本相同的条件下，阿托品比乙基异丙肾上腺素的解剖死腔(VD)增加更多(p0.05P0.05沙丁胺醇/ 异丙托溴铵沙丁胺醇SABA+SAMA较SABA单药在急性哮喘的轻中度 发作无明显获益，仅限在重度时才有效果Plotnick L,et
7、 al. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD000060. 结论： SAMA的添加治疗比SABA单药在轻-中度哮喘急性发作中入院率无明显下降；只有在重度哮喘急性发作中，才能显著降低患儿的入院率(RR 0.71; 95%CI 0.58 to 0.89)。相对风险（RR）轻度中度中-重度重度RR（95%CI）1.46（0.40,5.31）0.77(0.48,1.22)0.75(0.45,1.25)0.71(0.58,0.89)研究数1225统计学意义无无无有Cochrane Collaboration荟萃分析: SAMA+SABA与SABA单药的入院率比
8、较轻度中度中-重度重度501212 Trials (N=1498)SABA和SAMA药理作用的总结药物受体分布起效时间达峰时间维持时间其它SABA在大小气道广 泛分布1，以小 气道为主2数分钟330分钟36-8小时3可穿透脂质膜 ，肺部沉积率 较高SAMA作用以大气道 为主230分钟31.5小时36-8小时3不易穿透脂质 膜，肺部沉积 率低41.Mario Cazzola,et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharmacol Rev.2012; 64:450504. 2.Hensley MJ,et al. Dist
9、ribution of bronchodilatation in normal subjects: beta agonist versus atropine. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1978;45(5):778-82 3.Pakes GE, et al. Ipratropium bromide: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in asthma and chronicbronchitis. Drugs. 1980 ;20(
10、4):237-66 4.Douglas S. Gardenhire. Focus Journal. 2008; May/Jun:68-69.因此，GINA推荐： l 吸入型SABA的按需使用是缓解症状的首选措施。SABA可以极其有效地快速改善 哮喘的症状 l SAMA仅作为重度急性发作的联合用药，或SABA疗效不佳时的备选药物SABA与SAMA的药理作用比较1.从受体分布来看2.从药物的支气管舒张作用来看3.从剂量和配伍来看SABA的剂量与疗效存在线性关系结论：沙丁胺醇产生的FEV1变化与剂量呈明显的 线性关系。44例哮喘患者依次使 用MDI吸入1.25mg、 2.5mg、5mg、10mg、
11、15mg的沙丁胺醇气雾 剂，以观察增加剂量 对FEV1变化的影响。Nelson HS et al. J Allergy Clin Immunol. 1983 ;72(4):371-5.FEV1的变化(L) 均值标准差沙丁胺醇的给药剂量(mg)109845671231.25mg2.5mg5mg10mg15mg0沙丁胺醇/异丙托溴铵复方制剂中沙丁胺醇 的剂量只有3mg，为正常剂量的60% 以常见的一款沙丁胺醇/异丙托溴铵复方制 剂为例：其中沙丁胺醇含量相当于2.5mg成分相当于硫酸沙丁胺醇3.0mg沙丁胺醇碱2.5mg异丙托溴铵0.5mg异丙托溴铵水合物 0.522mg可必特(吸入用复方异丙托溴铵
12、溶液）说明书小剂量SABA改善肺功能存在个体差异较大 ， 疗效不确定时间（分钟）第1剂SABA产生的FEV1变化Schuh S,etal. Pediatrics. 1989 Apr;83(4):513-8.大剂量大剂量小剂量小剂量第2剂SABA产生的FEV1变化32例重度急性哮喘儿童(5-17岁)随机分成2组，使用雾化沙丁胺醇每20分钟一次，共使用6次，分为大剂量组 0.15mg/kg体重(n=16)，小剂量组0.05mg/kg体重(n=16)，测定治疗前后的FEV1等肺功能的改变。结论：60分钟后大剂量组的FEV1比小剂量组显著升高(p20g/ml容易中毒茶碱的支气管舒张效果与血药浓度密切相
13、关Mitenko PA, et al. N Engl J Med 1973; 289: 600603.茶碱的FEV1与血药浓度关系血清茶碱浓度 (mg/L)FEV1的改善(%)结论：茶碱的 FEV1改善与血药 浓度呈正相关。观察6例哮喘患者对 静脉使用茶碱的 FEV1的变化，给予 5.6mg静脉茶碱血药浓度低，茶碱解除支气管痉挛的疗效不足TURNER-WARWICK M. Br Med J. 1957 ;2(5036):67-9.10g/ml，茶碱的疗效不 佳25例患者（20例哮喘，5例心衰）分成5组， 分别口服二羟丙茶碱、胆茶碱、哌醋茶碱、 甘氨酸茶碱钠、氨茶碱（均与0.6g氨茶碱等 效），
14、观察给药后的血药浓度和支气管痉挛 缓解效果 l：支气管痉挛缓解 ：没有缓解（当茶碱浓度低于10g/ml时 ，有87.5%的患者没有缓解）茶碱浓度(10 g/ml血浆)时间（小时）吸入SABA联合静脉使用茶碱与吸入SABA单药 相比不能使哮喘患者的PEFR显著增加（无论是在治疗后的30分 钟、60分钟还是12小时，吸 入SABA联合静脉使用茶碱与 吸入SABA单药相比，最大呼 气流速（PEFR）均无显著差 异。）Cochrane 荟萃分析：添加 静脉茶碱与安慰剂对比， PEFR（%预估值）无明显 差异Nair P,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012 D
15、ec 12;12:CD002742. 心悸、心律失常副作用，在静脉使用茶碱 组中的发生率比对照组有显著性增加【 OR 3.02; 95% CI 1.15 to 7.90; ( 6 studies; n = 249)】吸入SABA联合静脉使用茶碱不能显著减少急性 哮喘的入院率，而心悸/心律失常副作用明显增加Cochrane 荟萃分析：添加静脉茶碱与安慰剂对比，入院率 无明显差异，而心悸/心律失常等副作用明显增加Nair P,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD002742. 静脉茶碱更好对照组更好0.58(0.30, 1.12)
16、 （P=0.11）（纳入6个成人急性哮喘研究，均给予SABA吸入， 155例添加静脉茶碱，160例使用安慰剂对照）患者入院率的比较心悸/心律失常副作用的比较组别每100例患者 中心悸等副 作用的发生 率（例数）静脉茶碱组25例对照组10例总结： 吸入型SABA(如特布他林)是哮喘急性发作的首选药物茶碱类由于治疗窗窄 ，不良反应发生率高 ，已不被GINA推荐 1。SAMA可以在SABA疗效不佳、或中重度哮喘急性发作时联合 SABA使用SABA的剂量和疗效呈现线性关系，足剂量SABA能够保证稳定的疗 效2,3吸入SABA是目前最有效的支气管舒张剂，是哮喘急性发作的首选 药物11.GINA.2014. 2.Nelson HS et al. J Allergy Clin Immunol. 1983 ;72(4):371-5. 3. Schuh S,etal. Pediatrics. 1989 Apr;83(4):513-8谢 谢！博利康尼简明处方资料（仅供医药专业人士参考，详细处方资料备索）
