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1、中性粒细胞缺乏伴发热的处理四川省医学科学院.四川省人民医院 血液科甘茂周 中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害 肿瘤病人感染风险分级 中性粒细胞缺乏伴发热的处理主要内容发热： 单次口温38.3或38超过1小时中性粒细胞缺乏： 500/mcL 或 1,000/mcL并预计在48小时下降至500/mcL中性粒细胞缺乏伴发热的定义 亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范(2005) NCCN癌症相关感染防治指南中性粒细胞减少是血液科感染的主要危险因素苏华芳, 等实用医学杂志. 2007;109-111 . 文细毛, 等.中华医院感染学杂志. 2005; 15(1): 96-99. 50
2、%77% 的白血病患者出现白细胞和中性粒细胞不同程度的减少 中性粒细胞数减少是恶性血液病患者血流感染的主要危险因素 恶性血液病患者医院血流感染危险因素分析 因素 OR值值(95%CI) P 值值 住院时间30天4.667 (1.906-11.426)1周9.036 (3.437-23.752)30天、中性粒细胞减少、不合理使用抗生素、动静脉插管与恶性血液病患者血流感染有关粒缺患者的感染率显著高于非粒缺患者李佩文, 等. 2005;5(11):40-42. Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 26S (20
3、05) S128-S132. 对415 例次血液病住院患者进行回顾性调查分析。结果显示：中性粒细胞数0.5相比)6.00 (3.09-11.67)0.5相比)9.89 (4.24-23.1) 0.5 109/L的患者相比，中性粒细胞数 0.5 109/L 患者的死亡率显著增加1523例菌血症患者死亡率的二变量协方差分析Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. ICU感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低初始适当抗生素治疗降低死亡率P 0.001P 0.0
4、01医院死亡率 (%)不适当治疗适当治疗522442180102030405060全因死亡率感染相关死亡率2418不充分的初始经验性抗菌治疗正确的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗病死率(%)01020304050607080菌血症1社区获得性 菌血症2金葡菌 菌血症3呼吸机 相关肺炎4p0.001p0.05p=0.02p=0.02 l 不充分初始治疗增加死亡率-研究显示，不充分治疗 是病死率高的重要独立 危险因素1-4l 不充分初始治疗-分离到的病原菌对所使 用的药物不敏感51.Ibrahim EH et al, Chest 2000; 118:146-155. 2.Valles J et al, C
5、hest 2003; 123:1615-1624. 3.Khatib R et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25:181-185. 4.Teixeira PJZ et al, J Hosp Infect 2007; 65:361-367. 5.The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America, Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:388-416. 中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害 肿瘤病人感染风险度分
6、级 中性粒细胞缺乏伴发热的处理主要内容肿瘤患者感染风险 F低危 u 大多数实体瘤的标准化疗方案 u 预计中性粒细胞减少小于7天 F中危 u 自体HSCT u 淋巴瘤 u 多发性骨髓瘤 u CLL u 嘌呤类似物治疗（如，氟达拉宾，2-CdA） u 预计中性粒细胞减少7-10天 F高危 异基因HSCT 急性白血病 诱导 巩固 阿仑单抗（CAMPATH）治疗 大剂量皮质激素治疗GVHD 预计中性粒细胞减少大于10天 肿瘤患者感染风险 肿瘤患者感染的易患因素 中性粒细胞减少 肿瘤相关性免疫缺陷 粘膜屏障破坏 脾切除和功能性无脾 糖皮质激素和其它淋巴毒性药物的使用 造血干细胞移植 中性粒细胞缺乏伴发热
7、的定义及危害 肿瘤病人感染风险分级 中性粒细胞缺乏伴发热的处理主要内容中性粒细胞缺乏伴发热的初始评价特殊的病史和体检： l 血管穿刺及置管 l 皮肤 l 肺和鼻窦 l 消化道（口腔，咽，食管，小肠，直肠） l 会阴/肛周补充病史信息： 主要合并疾病最后一次化疗的时间 以前有记录的感染史最近抗生素治疗/预防 医学史HIV状态中性粒细胞缺乏伴发热的初期评价接触史： 家中成员有无相似症状 宠物接触史 旅游史 结核暴露史 最近血液制品使用史实验室/放射学评价： 血常规包括分类，PLT，BUN，肌酐，电解质，LFT 尿液分析 血氧饱和度 有呼吸道症状和体征的病人查胸部X线血培养2次（每次2瓶，每瓶至少1
8、0ml）尿培养（有症状时）特殊部位培养： n 腹泻（难辨梭状芽胞菌，肠道病原菌检测） n 皮肤（穿刺/活检皮肤病变或伤口） n 血管穿刺处皮肤（有炎症时，常规/真菌/分枝杆菌）病毒培养： n 粘膜或皮肤疮疹/溃疡病变 n 鼻咽部呼吸道病毒（有症状，特别是季节性爆发期间）中性粒细胞缺乏伴发热的病原学检查经验性治疗选择应基于：u 感染风险评估u 潜在的感染病原菌u 感染部位u 当地抗生素敏感性方式u 有无器官功能不全/药物过敏u 既往的抗生素治疗史中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗高危（以下任一因子）： l 住院期间发热 l 明显的医学合并症或临床不稳定 l 预计严重粒细胞减少延长：100/mcL
9、及7天 l 肝功不全（转氨酶正常值5倍） l 肾功不全（肌酐清除率30mL/分） l 未控制/进展性肿瘤 l 临床表现为肺炎或其它复杂感染 l 使用阿仑单抗 l 3-4级粘膜炎 l MASCC风险指数小于21感染风险评估住院静脉治疗感染风险评估低危（无以上因子，并具有多数以下 情况）：n 门诊病人出现发热 n 无需要住院治疗或密切观察的相关 急性合并疾病 n 预计严重粒细胞减少持续时间短（ 100/mcL7天） n 体能状态良好（ECOG 0-1） n 无肝功不全 n 无肾功不全 n MASCC风险指数21n住院或 n门诊治疗或 n家庭治疗（设施 良好的选择性低 危病人）特征 分值 l 疾病负
10、荷 无或轻微症状5 中度症状3 l 无低血压5 l 无COPD4 l 实体瘤或血液肿瘤既往无真菌感染4 l 无脱水3 l 门诊病人3 l 年龄60岁2 MASCC风险计分模型Klastersky J, et al. J Clin Oncol 2000; 18(16): 3038-51.粒细胞缺乏伴发热的常见病原菌 早期细菌为主 常见G+菌凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌 草绿色链球菌和肠球菌 常见G-菌大肠杆菌类（如埃希氏大肠杆菌克雷伯 菌属、肠杆菌属）和铜绿假单胞菌。 常见病毒单纯疱疹病毒（HSV）呼吸道合胞病毒 （RSV）副流感病毒和流感病毒A和B。 后期念珠菌属、曲霉菌和其它丝状真菌。
11、静脉单药治疗（选择其一）： 亚胺培南/西司他丁（1级） 美罗培南（1级） 哌拉西林/他唑巴坦（1级） 头孢吡肟（1级） 头孢他啶（2B级） NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗静脉抗生素联合治疗：K 氨基糖甙类抗假单胞菌青霉素（1级）-内酰胺 酶抑制剂（1级）K 氨基糖甙类广谱头孢菌素（头孢吡肟，头孢他啶 ）K 环丙沙星抗假单胞菌青霉素（1级）K 不推荐常规使用万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或 奎奴普丁/达福普汀 Imipenem monotherapy for fever and neutropenia in cancer patientsFreif
12、eld AG, Walsh T, Marshall D, et al. J Clin Oncol. 1995 Jan;13(1):165- 76.A Randomized, Open-Label, Multicenter Comparative Study of the Efficacy and Safety of Piperacillin-Tazobactam and Cefepime for the Empirical Treatment of Febrile Neutropenic Episodes in Patients with Hematologic Malignancies Cl
13、in Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):447-59. Epub 2006 Jul 10.Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient.Am J Med. 1996 Jun 24;100(6A):83S-89S 2010 IDSA指南低危低危高危高危环丙沙星环丙沙星+ +阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸口服用药口服用药静脉用药静脉用药不需要万古不需要万古
14、需要万古需要万古碳青酶烯类 (泰能、美平） 头孢他啶 马斯平 特治星?氨基糖甙类+ 碳青酶烯类 (泰能、美平） 头孢他啶 马斯平 特治星?万古霉素+氨基糖甙类+ 碳青酶烯类 (泰能、美平） 头孢他啶 马斯平 特治星?抗细菌药 在中性粒细胞减少性发热的随机试验中，最近的荟萃分析显示头孢吡肟增加死亡率。 Yahav D,et al. Lanct Infect Dis 2007; 7(5): 338-348 哌拉西林/他唑巴坦可干扰半乳甘露聚糖检测。 抗细菌药特殊部位评价特殊部位评价特殊部位评价经验性治疗后随访u 特定部位检查u 实验室检测和培养：复查血培养，记录细菌血症真菌血症清除情况u 评价治疗
15、反应和药物毒性：发热趋势感染的症状和体征u 评价药物毒性包括重要器官毒性（LFT和肾功能检测，至少每周2次）3-5天内评价对经验治疗的反应有反应 发热趋势下降 感染的症状和体征稳定或改善 病人血流动力学稳定 不改变初期经验治疗方案 如果初期治疗中已用万古霉素，继续治疗疗程 初期抗生素至少用至中性粒细胞计数500/mcL并继续增加时感染部位及病原菌治疗持续时间皮肤/软组织7-14天血源感染（无并发症） 革兰氏阴性菌10-14天革兰氏阳性菌7-14天金葡菌第一次血培养阴性后 2周酵母菌第一次血培养阴性后2周感染治疗持续时间建议注：对具体病人而言可能需要修改。感染治疗持续时间建议（续）感染部位及病原菌治疗持续时间鼻窦炎14-21天细菌性肺炎10-21天真菌 念珠菌血培养第一次阴性后最少2周霉菌（如曲霉菌）最少12周注：下列情况考虑拔除导管念珠菌，金葡菌，铜绿假单胞菌，棒状 杆菌，不动杆菌和黄杆菌属3-5天内评价对经验治疗的反应无反应 持续或间歇性发热 感染的症状和体征无改善 血流动力学不稳定 血培养持续阳性稳定继续目前的抗生素治疗：不 必要单纯以中性粒细胞减少 性发热为基础来调整抗生素不稳定 广谱覆盖包括厌氧菌耐药G-杆菌和耐 药G+菌 考虑加G-CSF或GM-CSF（2B级） 确保覆
