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1、抗肝纤维化的重要性 和有效性Trends in mortality after hospital admission for liver cirrhosis in an English population from 1968 to 1999 Roberts SE, Goldacre MJ, Yeates D. Roberts等回顾分析了1968年至1999年 英国牛津地区8192名住院肝硬化患者的死亡 情况，发现最初肝硬化患者在住院后一年内 的死亡率为34，在以后的30年内这一死亡 率保持不变，是该地区总人口死亡率的16.5 倍。Gut 2005;54:161521. Mortality f
2、rom cirrhosis: lack of progress over the last 35 years Gluud C Gluud以“肝硬化死亡率：35年未变”为题撰文 ，对前文令人沮丧的结果加以评论。他指出：我们 已应用了许多新的干预措施希望能降低死亡率。这 些措施在当时都已被推荐，如肝移植、内镜治疗静 脉曲张出血、用-阻滞剂预防静脉曲张出血和再出 血、给予针对乙肝或丙肝的抗病毒药物，以及预防 和治疗肝硬化并发症的抗生素，但是为什么事与愿 违呢？他认为有3种主要的原因，其中上述被认为有 效的干预措施实际上并不能有效降低肝硬化的死亡 率，而医生应用的一些干预措施的疗效尚未得到循 证医学的
3、证实。Gluud 建议开展广泛合作,研究新的 治疗方法以提高肝硬化的疗效 Gut 2005;54;1523-1526肝硬化新的治法 抗肝纤维化抗肝纤维化肝硬化的最基础治疗措施，应落实到抗 肝纤维化上。抑制、阻断或逆转肝纤维化， 可使肝硬化进展延缓、停止发展甚至有所减 轻。 Reversal of hepatic fibrosis - Fact or fantasy? Friedman SL, Bansal MB逆转肝纤维化的前景现在已引起了巨大 的兴趣，基础科学的发展正在转化为新的有 希望的抗肝纤维化疗法。 (The prospect of reversing hepatic fibrosis
4、 has generated great interest now that basic science advances are being translated into promising new antifibrotic therapies. )Hepatology 2006 Feb;43(2 Suppl 1):S82-8 肝纤维化的基本概念肝纤维化不是病名，而是病理概念 。 肝纤维化是肝脏受损后机体在修复 过程中纤维组织在肝组织中过度沉积的 一种可逆性病理现象。肝纤维化慢性肝炎肝硬化正常肝脏慢性肝炎肝纤维化肝硬化肝纤维化的发生原发病：慢性乙型肝炎、慢性丙型 肝炎、脂肪性肝炎（酒精性或
5、非酒精性 ）、免疫性肝病、血吸虫病、药物性肝 病。几乎任何能造成慢性肝损害的病因 都可导致肝纤维化。肝细胞变性或坏死枯否细胞 肝窦内皮细胞细胞因子细胞因子肝星状细胞肌成纤维细胞样细胞细胞外基质大量生成并在肝内沉积各种病因肝纤维化肝硬化ECM 合成ECM分解细胞外基质（ECM）代谢的平衡一、国内外肝纤维化的 研究进展国外发达国家对肝纤维化的发病机制 研究得比较深入，目前致力于寻找一些新 的能激活或抑制肝星状细胞活化的基因、 细胞因子或化学因子，探寻其在细胞内的 信号传导途径。也在积极筛选抗肝纤维化 的药物、生物制剂或基因疗法。但是尚未 有产品问世。 Hepatic Fibrosis, The N
6、ew Frontier in Liver Disease Scott L. Friedman 对肝纤维化基本机理深入了解，使有效抗肝纤 维化治疗实际可行。肝星状细胞活化的发现提供了1 种重要的网络以确定抗肝纤维化疗法的作用点。这 些疗法包括：治疗原发病以预防损伤；减轻炎 症或宿主的反应以避免刺激肝星状细胞活化；直 接下调星状细胞的活化；抵消星状细胞的增殖、 形成纤维、收缩和/或对炎症的反应；刺激星状细 胞的凋亡；由刺激细胞产生金属基质蛋白酶、下 调金属基质蛋白酶抑制物或直接给予金属基质蛋白 酶以增加细胞外基质的降解。首届国际中西医结合肝病学术会议论文汇编 上海 2005 P.8- 19一、国内
7、外肝纤维化的研 究进展我国以中医药的优势开展抗肝纤维化的 研究始于上个世纪70年代末，近十年来呈现 星火燎原之势。众多研究者依据各自的条件 开展研究，取得了一批科研成果，大多展示 了中医药抗肝纤维化的临床疗效和实验疗效 。我国抗肝纤维化的研究尽管呈轰轰烈烈之 像，但较之10年前，仅是研究队伍的壮大， 在研究深度上并未走出多远。 二、肝纤维化治疗的 重要性 肝纤维化几乎是各种慢性肝病向终末期发展的 必经之路。我国慢性肝病中以慢性乙型肝炎最多， 慢性丙型肝炎也不少见。这两类肝炎都因肝炎病毒 复制，刺激了人体的免疫系统，造成免疫淋巴细胞 在清除病毒时，“误伤”肝细胞，产生肝脏内炎症， 肝细胞不断损伤
8、坏死，诱导了纤维组织增生，致使 肝纤维化。随着人民生活水平的提高，我国酒精性 肝病和非酒精性肝病的发病率不断上升。这两种肝 病中脂肪性肝炎属较重的病变，如不积极治疗，损 伤的肝细胞也可刺激肝内纤维组织的大量增生，由 肝纤维化发展到肝硬化。肝癌是各种肝病中最为凶 险的疾病，常常同时伴有肝硬化。其他如药物性肝 病、代谢性肝病和自身免疫性肝病等，也与肝纤维 化有染。 现代肝脏病学的奠基人、已故肝病 学权威Hans Popper教授曾指出：“谁能阻 止或延缓肝纤维化，谁将能医治大多数慢 性肝病（Anyone who can stop or delay liver fibrosis would be a
9、ble to cure most chronic liver diseases.）” 由于肝纤维化是各种慢性肝病最后走向 肝硬化的“华山一条路”，因而在此设“卡”抗肝 纤维化治疗，可以阻断或减缓肝硬化的发生 。就是肝癌手术后，也需要通过抗肝纤维化 来治疗并发的肝硬化。肝纤维化是慢性肝病必经的过程，任凭 进展，少则几年多则十几年就可能发展成肝 硬化。一些慢性肝病患者觉得自己病情已得 到一定的控制，自己感觉还可以，认为肝纤 维化看不见摸不着，肝硬化还离着远，到时 再治不迟，甚至在肝硬化代偿期仍不注意休 息治疗。殊不知这种错误的想法带来的后果 是贻误了战机。2005年报载某著名艺术家因 在肝纤维化和
10、早期肝硬化阶段不注意治疗， 最后导致肝硬化上消化道出血，医生抢救无 效，回天乏术。 目前西方医学界对肝纤维化的研究相 当深入，但是除了-干扰素外，治疗别无 良策。而-干扰素因价贵、效低、副作用 大，临床应用受限。国内有些医生对肝纤 维化还很陌生，治疗无从下手,或认为只要 抗病毒有效，肝纤维化就能预防。另有些 医生还是抱着老观念，悲观地认为肝纤维 化治不好，不引导患者积极治疗。 其实肝纤维化并非不可医治，中医药 对此有用武之地。我国已有数个经SFDA批准 上市的抗肝纤维化中药制剂可 用于临床，已证实具有相当的 疗效。开创临床肝纤维化治疗新纪元的重任已 历史地落在我国肝病工作者的肩上。我们应 当利
11、用我国在国际肝病领域仅有的这点“优势” ，在肝纤维化和肝硬化临床治疗上独树一帜 ，在国际讲坛上争得一席之地。在抗肝纤维化的临床实践中 ，我们面临的问题：什么时候开始治疗肝纤维化为宜？ 抗肝纤维化疗程应多长？ 病因去除后肝纤维化是否还会进展？ 转氨酶正常的带病毒者是否需要抗肝纤 维化治疗？ 抗肝纤维化与其他疗法的关系？肝纤维化治疗愈早愈好， 需长期坚持从生化角度分析，胶原蛋白一旦“共价交联”，结构 将变得相当稳定，不易被金属基质蛋白酶所降解。我们 现有的抗肝纤维化中药制剂，其主要机理可能在于通过 抑制肝星状细胞的活化从而抑制细胞外基质的合成分泌 ，以及通过提高金属基质蛋白酶活性从而促进细胞外基
12、质的降解。在有效针对胶原蛋白共价交联的抗肝纤维化 治法方药问世以前，我们只能“设卡”在胶原蛋白共价交 联之前，以防止细胞外基质在肝脏沉积，所以肝纤维化 治疗宜早。研究发现这种共价交联与肝星状细胞的活化 密切相关，而肝星状细胞在肝病时是不断活化的，因此 在找到有明确的促进活化肝星状细胞凋亡的治疗方法以 前，肝纤维化需要长期不松懈的连续治疗。 “不治已病治未病” “预防为主” “早发现，早治疗”肝硬化贵在预防抗肝纤维化 肝纤维化、早期肝硬化可以逆转 中晚期肝硬化可以停止或延缓发 展提高生活质量，延长寿命按照国际标准，肝纤维化程度分为4期 ，S1最轻、S4最重。研究发现，治疗肝纤维 化贵在“早”，S
13、1、S2阶段，治疗效果最好 ，可以逆转肝纤维化，使病变的肝组织结构 恢复正常；而在S3阶段，治疗效果将大打折 扣，肝纤维化被逆转的几率减少；因S4是肝 纤维化程度最重的阶段，实际上已属肝硬化 ，此时逆转肝纤维化将是困难的。 如果不做肝穿刺，该如 何判断是否已肝纤维化了？ 应从何时开始抗肝纤维化治 疗？ 根据B超报告，如果见到肝包膜不（欠）光滑、 粗糙、肝内网格状、血管走向不清等描述，可以认定已 经纤维化了，但程度可能已经较严重，此时抗肝纤维化 治疗为时已不算早了。根据“四项”肝纤维化血清学 指标，即血清透明质酸（HA）、型前胶原肽（P-P ）、型胶原（-C）和层粘连蛋白（LN），如高于正 常参
14、考值可考虑已肝纤维化了，但血清学指标并不完全 与肝脏纤维化病理改变相对应，它们数值的高低也不能 完全代表纤维化程度的高低。根据病史，急性肝炎迁 延不愈超过1年，就进入慢性化阶段。“有炎症才可能有 肝纤维化”，因此可把发病后1年作为抗肝纤维化的起始 时间点，尽管这很不精确。此时患者肝纤维化程度可以 很轻，也可能纤维化病理改变还不明显。如是前者，肝 纤维化逆转的可能性很大；如是后者，则可以预防肝纤 维化。 不祛除病因， 抗肝纤维化有何意义？慢乙肝患者不接受或不能完成病因治疗， 或者错过了病因治疗的最佳时机，在病因还存 在的情况下，抗肝纤维化还有意义吗？病因不祛除，将不断刺激纤维组织产生， 形成或加
15、重肝纤维化。因此，如有条件，慢乙 肝患者应当接受抗病毒治疗。但是，如果病因 不能祛除，抗肝纤维化治疗也能延缓或逆转病 变的发展，具有积极意义。病因无法祛除，病因无法祛除，抗肝纤维化也有抗肝纤维化也有 效效百分比百分比p0.05、P0.05） ；肝组织纤维化程度与HBV DNA定量水平也无关（P0.05 ）；S2期中以HBeAg(-)患者所占比例为多（P0.01），且 外周血中HA、 PP有明显升高（P0.05、P0.01）。首届国际中西医结合肝病学术会议论文汇编 上海 2005 P.73- 74Colletta等的研究给了我们更多的证据 。他们对40例未经治疗的HCV-RNA阳性患者 作了2次
16、肝穿刺检查，前后平均间隔78.5个月 ，观察期间受试者的ALT浓度从未超过正常 值上限的1.2倍。他们观察到在第1次肝穿刺时 ，仅有1例（2.5%）有明显的肝纤维化（ F2 ），而在第2次肝穿刺时，这个数字增加到14 例（35）。 Hepatology 2005,42(4):759- 761Value of two noninvasive methods to Value of two noninvasive methods to detect progression of fibrosis among detect progression of fibrosis among HCV carriers with normal HCV carriers with normal aminotransferasesaminotransferasesCollettaColletta C, C, SmirneSmirne C, C, FabrisFabris C
