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1、 工艺研究中常见问题与对策北京中医药大学 中药学院 倪 健 常见问题分类1、资料:实验内容与格式2、药材前处理中的问题3、提取纯化中的问题4、制剂成型中的问题5、中试的问题1、资料:实验内容与格式资 料 内 容 与 顺 序【处方】药物顺序、剂量、脚注、药物名 称【制法】工艺参数【工艺流程】关键工艺条件【工艺研究】 药材鉴定与前处理、剂型选 择、提取工艺研究、成型工艺研究【中试研究】【参考文献】2、药材前处理中的问题药材前处理2-1药材鉴定与检验（1）依据（2）无法定标准原料（3）多来源药材的处理（4）原料标准过于简单的情况处理（5）含有特殊管理药物的处理（6）含有濒危物种药材的处理野生药材保护
2、国家对野生药材实行保护、采猎结合的原 则野生药材物种分级一级：濒临灭绝的稀有珍贵野生药材物种虎骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸二级：分布区域缩小、资源处于衰竭状态 的重要野生药材物种马鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾蜍、哈 士蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤 蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄 柏、血竭野生药材物种分级三级：资源严重减少的主要常用野生 药材物种川（伊 ）贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙 胆草、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细 辛、紫草、五味子、蔓荆子、可子、山茱萸、石 斛、连翘、羌活禁止采猎一级采猎二、三级：采药证、不得在禁止采猎区、采 猎期及禁用工具采猎。药材前处理2-2药材
3、的炮制与加工（1）方法与目的（2）标准（3）无法定标准的处理：阐明科学性和可 行性。3、提取纯化中的问题影响浸提的因素1药材粒度 6浓度梯度2药材成分 7溶剂用量 3药材浸润 8溶剂pH4浸提温度 9浸提压力 5浸提时间 10新技术应用 中药提取纯化过程中存在的主要问题工艺的随意性生产设备落后与各环节的配套性各环节质量控制技术与方法整个生产过程的优化与集成自动化程度造成结果:中成药质量与疗效不稳定、重复性差。中药提取各环节存在的问题-1药材投料问题：不考虑不同批次药材 之间的差别。解决方法：1、GAP保障药材2、GMP保障药材的炮 制3、试用混配技术中药提取各环节存在的问题-2提取问题：1、加
4、热时间长，提取温 度和时间终点不能很好控 制2、提取效率低3、质量不稳4、提取率差异大5、原料和能量消耗大解决方法：1、采用或改进设备。综 合控制药材的投料、溶剂 的加入量和保持量、提取 时间与温度、提取状态等 。2、试行提取过程的自动 控制和在线检测；建立每 个品种的提取工艺模式。中药纯化各环节存在的问题-3问题；忽略步骤的合理性、 成分保留率、可行性 、可靠性、安全性1、纯化方法的评价2、纯化的针对性3、各环节的连续性解决方法:1、综合评价指标2、在线检测3、过程的综合控制与 集成提取纯化过程中的质量控制举例提取过程中试行跟踪 检测:工艺参数检测系统质量参数检测系统。工艺参数主要有：水分、
5、密度、粘度、 pH、醇量、重量、温 度、时间、压力、液 位、流量质量参数主要有：成分含量质量参数测定方法： 干燥的影响 1干燥过程水分内部扩散和表面气化过程水分内部扩散和表面气化过程等速阶段和降速阶段等速阶段和降速阶段温度干燥的影响 2温度较高的方法烘干法、鼓式干燥法、烘干法、鼓式干燥法、 红外干燥法、微波干燥法红外干燥法、微波干燥法 喷雾干燥法、沸腾干燥法喷雾干燥法、沸腾干燥法常温干燥法吸湿干燥法吸湿干燥法温度较低的干燥法减压干燥法减压干燥法 冷冻干燥法冷冻干燥法温度对药物灭菌的影响温度对药物灭菌的影响 高温灭菌法干热灭菌法（火焰、干热空气）干热灭菌法（火焰、干热空气）较高温灭菌法常温灭菌法
6、湿热灭菌法（热压、湿热灭菌法（热压、 流通蒸气、煮沸、低温流通蒸气、煮沸、低温 间歇）、微波灭菌法间歇）、微波灭菌法紫外线灭菌法、紫外线灭菌法、辐射灭菌法、化学灭菌法辐射灭菌法、化学灭菌法温度对药物成分的影响温度对药物成分的影响 1根据V ant 经验规则：温度每升 高10，反应速度增加约24倍。温度影响药物成分的途径：水解：氧化：变旋：变性：挥发：温度对药物成分的影响 2温度对药物变旋的影响： 药典P628：颠茄流浸膏的制备取颠茄草粗粉1000g，用85%乙醇作溶剂， 浸渍48小时，以每分钟13ml的速度缓缓渗 漉，收集初漉液3000ml，另器保存。继续渗 漉，使生物碱完全漉出，续漉液作下次
7、渗漉 的溶剂用。将初漉液在60减压回收乙醇， 放冷至室温，分离除去叶绿素，漉液在60 70 蒸发至稠膏状。温度对药物成分的影响 药材测定 成分原液（ ）常压浓 缩干燥减压浓 缩干燥逆流提取 喷雾干燥大黄大黄素 葡萄糖 甙10041.451.696.8黄连小檗碱 /黄连 碱10034.5/6.337.5/12.0 94.5/ 93.7黄芩黄芩甙 10077.477.698.5温度对药物成分的影响 4提取方法黄柏提取液中小檗碱含量常温渗漉（25，0.5% 的硫酸）3.550.08260渗漉（60，0.5% 的硫酸）4.150.110煎煮（100，0.5%的硫 酸）1.26040温度对药物成分的影响
8、 5烘干温度对元香止 痛丸中成 分的影响指标药粉60烘干 （6h）80烘干 （4h）延胡索乙 素3.463.423.02茴香醚30.45 412.416.215挥发油 总量1.1510.8270.786温度对药物成分的影响 6药典复方丹参片的制备：取丹参提取3次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤 过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.30（ 5560）；第二次加50%乙醇回流1.5小时，滤 过；第三次加水回流2小时，滤过，合并第二、第 三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40 （ 5560），再与上述第一次的浓缩液合并，混 匀，制成相对密度1.351.39的丹参浸膏（ 5560）。将三七粉碎成细
9、粉，与丹参浸膏拌 匀，干燥，制粒，将冰片研细，与上述颗粒混匀 ，压制成1000片，或包糖衣，即得。实验设计方法中的问题实验中经常采用单因素实验设计法、多因素实验 设计法（正交设计法、均匀设计法、球面对称设 计法）问题：（1）因素水平选择不当（2）样本量不符合要求（3）指标选择不合理（4）评价方法不妥当（5）重复和放大实验4、制剂成型中的问题剂型选择中的合理性合合 理理 性性 问问 题题在尊重传统组方、用药理论与经验的在尊重传统组方、用药理论与经验的基础上，以满足临床医疗需要为宗旨，基础上，以满足临床医疗需要为宗旨， 通过对药物理化性质、剂型特点、通过对药物理化性质、剂型特点、 生物特性等方面综
10、合分析进行选择生物特性等方面综合分析进行选择全面考虑与药品安全性、有效性、全面考虑与药品安全性、有效性、 质量可控性等相关的各种因素质量可控性等相关的各种因素剂型选择中的其他问题（1）制剂处方前期研究：文献或实验数据（2）新技术与新方法的使用（3）传统用药经验中应用很少的注射剂等 剂型（4）剂型改变中的新旧剂型的对比药物成型中的问题（1）辅料选择的盲目性依据、目的、辅料性质、种类、规格、用量、与 药物之间的作用等。 （2）辅料的标准（3）剂型制备的评价指标与评价方法（4）剂型制备中的设备、工艺参数（5）批间质量差异（6）剂型稳定性（7）药物与内包装材料的相溶性（8）实验室与中试和生产的衔接5、中试的问题中试的问题（1）规模（2）批次（3）样品质量（4）场地（5）设备、环境等条件
