肝脏受体的位置分布、配体与功能

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1、讲解：宋晓婷 动医091班目 录受体的概述 肝脏受体的分类致 谢 4123肝各种受体的介绍 受体的概述概念受体是细胞表面或亚细胞组分中的一种分子，可 以识别并特异地与有生物活性的化学信号物质（配 体）结合，从而激活或启动一系列生物化学反应， 最后导致该信号物质特定的生物效应。 受体的主要特征 1 受体与配体结合的特异性这是受体的最基本特 点，保证了信号传导的正确性。 2 高度的亲和力 3 配体与受体结合的饱和性 受体的分类： 大多数药物在体内都是和特异性受体相互作用， 改变细胞的生理生化功能而产生效应。目前已经确 定的受体有30多种，根据受体存在的标准，受体可 大致分为三类： 1细胞膜受体：位

2、于靶细胞膜上，如胆碱受体、 肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体等。 2胞浆受体：位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮 质激素受体、性激素受体。 3胞核受体：位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺 素受体。 受体的分类： 另外也可根据受体的蛋白结构、信息转导过程、 效应性质、受体位置等特点将受体分为四类： 1含离子通道的受体（离子带受体）：如N-型乙 酰胆碱受体含钠离子通道。 2G蛋白偶联受体：M-乙酰胆碱受体、肾上腺素 受体等。 3具有酪氨酸激酶活性的受体：如胰岛素受体。 4调节基因表达的受体（核受体）：如甾体激素 受体、甲状腺激素受体等。 有些受体具有亚型，各种受体都有特定的分布部 位核特定的功能，有些细

3、胞也有多种受体。 肝脏受体分类膜受体核受体肝肝X X 受体受体( LXRs)( LXRs) 雌激素受体雌激素受体 雌激素受体包括两大类： 一是经典的核受体，包括E R a 和E R b ； 二是膜性受体，包括经典核 受体的膜性成分以及属于G 蛋 白偶联受体家族的G P E R 1 ( G P R 3 0 ) 、G aq- E R 和E R X。通过查阅资料，肝脏受体主要有以下几种：蛋白类受体蛋白类受体酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体低密度脂蛋白受体(LDL-R)、极低 密度脂蛋白受体(VLDL-R)、高密 度脂蛋白受体(HDL-R）、清道夫 受体 、去唾液酸糖蛋白受体 胰岛素受体 、表皮生

4、长因子受 体 、肝细胞生长因子受体凝集素受体凝集素受体甘露糖受体(MR) 一、低密度脂蛋白受体(LDL-R) 位置： 低密度脂蛋白受体(LDL-R)是一 种跨膜糖蛋白，位于细胞表面被膜凹的浆 膜部位，广泛分布于人与动物的各种细胞 和组织，如肝细胞，成纤维细胞，血管平 滑肌细胞，淋巴细胞，单核细胞及肾上腺 、卵巢等。 配体： 成纤维细胞125I。 为了体外研究脂蛋白的细胞代谢和脂 蛋白受体活性，早在1974年Goldstein和 Brown就建立了成纤维细胞125I标记LDL的 配体-受体结合分析法。 功能作用：LDL-R 主要是维持胆固醇水平正常，检测LDL-R水平对 于筛选人群中的FH患者和

5、预防冠心病、心肌梗塞等具有重 要意义。 u低密度脂蛋白偏高的危害 ： 斑块形成动脉粥样硬化性如果血液中LDL-C浓度升高，它将沉积于心脑等部位血管的动脉壁内，逐渐 形成动脉粥样硬化性斑块，阻塞相应的血管。 引发多种疾病引起冠心病、脑卒中和外周动脉病等致死致残的严重性疾病。 危机心脏LDL-C水平如果超出正常范围时就会使心脏的危险性增加。因此LDL-C常被称 为是“坏”胆固醇，降低LDL-C水平，则预示可以降低冠心病的危险。 二、极低密度脂蛋白受体 位置：主要分布于心脏、肌骼肌、脑和脂肪等 利用脂肪酸（FA）提供或贮存能量的组织中。 配体： VLDL、-VLDL（迁移率VLDL）、 IDL和CM

6、残粒。 功能： VLDL-R主要定位于脂肪组织和肌肉组 织中，加快外周富含甘油三酯（TG）的脂蛋白 的摄取，将其导向这些组织并提供FA。 VLDL-R对于含有ApoE且富含TG的脂蛋 白颗粒的代谢非常重要。极低密度脂蛋白受体（VLDL-R），是一种跨膜蛋白，位 于细胞表面披有网格蛋白的小窝内，是含有ApoE的脂蛋白颗粒等 多种不同配体的受体。 三、高密度脂蛋白受体 位置：普遍存在于成纤维细胞、主动脉内皮细胞和 肝细胞等。 配体：HDL 、载脂蛋白AI 。有研究者提出它与HDL或载脂蛋白AI 相互作用后,可促进 胆固醇的流动,但是Mck2night 等却发现当HBP mRNA 在细胞中 过量表达

7、时,其产物缺乏HDL 结合活性,而且HBP 特异性抗体不 能阻止HDL与HBP 的结合。目前这些资料都不足以支持或排除HBP 具有HDL 受体功能 的可能性,仍需进一步的研究。 功能： 胆固醇逆向转运是 将外周细胞中过剩的胆固醇移 出并转运至肝脏进行转化和清 除。 此外,HBP 受体还在类固醇激 素的合成中发挥作用,在合成 类固醇激素有关的组织,如肾 上腺皮质、卵巢和睾丸组织 HDL受体可介导胆固醇由HDL 流入细胞用以合成类固醇激素 。 四、清道夫受体 清道夫受体配体广泛，有： 乙酰化或氧化LDL等修饰的LDL； 多聚次黄嘌呤核苷酸和多聚鸟嘌 呤核苷； 多糖如硫酸右旋糖酐； 某些磷脂，如丝氨

8、酸磷脂，但卵 磷脂不是配体； 细菌脂多糖，如内毒素等。清道夫受体分布于胎盘，肝脏、脾脏等网状内皮系统，脑组织也 有型和型。 清道夫受体不仅在组织巨噬细胞内发现有，在单核 细胞分化由来的巨噬细胞侵入内皮的过程中也见有该受体。功能：清道夫受体在粥样斑块形成机制中起有重要的作用； 可清除血管壁过多脂质； 清除病菌毒素，摄取内毒素多方面的功能。五、去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R） 去唾液酸糖蛋白受体，又叫无涎酸糖蛋白受体,简 称是数量丰富的一种异源低聚物的内吞受体，主要存在 于肝脏实质细胞，具有对糖的特异性。 ASGP-R受体配体有许多，常见的是半乳糖 簇,并且对这些化合物与ASGPR的结合通过 体

9、外实验进行了分析。 利用ASGP-R的这一特性可以将一些外源的 功能性物质经过半乳糖等“靶头”修饰后， 定向地转入到肝细胞中发挥作用。因而 ASGP-R在基因定向转移、靶向药物、临床 检测等方面具有很高的应用价值。 六、胰岛素受体 胰岛素-桥-胆固醇分子，是一种新型配体 。此类新型配体的特点是利用胆固醇-PEG- 胰岛素偶联物的脂溶性胆甾部分嵌入到阳离 子脂质体双层分子中，使胰岛素暴露在脂质 体表面，从而可识别肝癌细胞表面的胰岛素 受体。 功能：识别和结合胰岛素 ，是一个将药物 靶向导入到肝细胞的一个理想靶标，可降低 药物对其他靶点毒副作用。胰岛素受体是存在于肝细胞膜上的一类 特异性受体,属于

10、酪氨酸蛋白激酶受体家族 , 其亚基通过二硫键相连 ,形成异源四聚体 () 2 ，有亚基和亚基。七、表皮生长因子受体 （ EGFR ） 表皮生长因子受体共有6种配体，表皮生长因子(EGF)、 转化生长因子A(TGFA)、amphireguin、 betacelluin(BTC)、heparin-binding EGF (HBEGF)和 epiregulin(EPR)。erbB-1广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上； erbB-2在正常人体腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的 微弱表达； erbB-3在除造血系统外的多数部位有表达； erbB-4在除肾小球及周围神经外的所有成年组织均可检 测到其表达

11、。 表皮生长因子受体(EGFR)是一种具有酪氨酸激酶活性的膜表 面受体,其胞内区的3个亚区是其发挥酪氨酸激酶活性、介导信号转 导的关键部位. EGFR 家族包括EGFR、C-erbB-2(HER-2)、C-erbB-3 、C-erbB-4四个成员，均定位于细胞膜上。功能： EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、 肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有 关。 EGFR的表达在恶性肿瘤的演进中起重 要作用。胶质细胞、肾癌、肺癌、前 列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都 有EGFR的表达，对胶质细胞瘤的研究 发现EGFR的高表达主要与其基因扩增 有关。 EGFR在肿瘤中的高表达还可能与活化 后降解减少有关， 八

12、、肝细胞生长因子受体（c-Met） 位置：主要由间质细胞（如成纤维细胞、巨噬细胞等）产 生 。 配体：肝细胞生长因子(HGF) ，HGF 可与c-Met 快速、可 逆、可饱和、特异性、高亲和度地结合，但只有完全结合 才能产生HGF 作用时所有的生物学活性。 功能：与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息 传导、细胞骨架重排的调控，对肿瘤细胞的增殖、分化、 运动和转移起关键作用。肝细胞生长因子（HGF)是一种多肽生长因子，具有促 进包括肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型 细胞的生长、迁移和形态发生的作用. 它还参与多种细胞的 增殖、迁移,对各类肿瘤的侵袭转移有着重要的诱导作用.，

13、 具有酪氨酸激酶活性。九、甘露糖受体 甘露糖受体属于C型凝集素超家族成员，与病原体表面的糖 类专一性结合的巨噬细胞表面受体，与补体激活的甘露糖结合凝 集素途径相关 位置：广泛分布于脾红髓 淋巴结副皮质及胸腺皮质等特定组 织的巨噬细胞 在某些内皮细胞亚群 气管平滑肌细胞 视网膜 上皮细胞 肾血管系膜细胞 Kaposi肉瘤细胞 精子顶体细胞和 脑小胶质细胞等也发现有MR的表达 配体：SO4-4-N-乙酰半乳糖胺、SO4-3-N-乙酰半乳糖胺和SO4- 3-半乳糖 。 功能：可识别细胞表面或病原体细胞壁上的多种糖分子, 通过 参与受体介导的内吞作用和吞噬作用, 来维持内环境的稳定, 并将先天性免疫与

14、后天免疫联系起来, 组成机体的一种免疫防 御系统。十、雌激素受体 （E R ） 位置： ER分布广泛，可位于细胞膜、细胞质或细胞核。 经典的核受体位于细胞核，其蛋白质在翻译后短暂位于胞 浆，故可在细胞质检测到。 配体：ER的天然配体为雌二醇。 ER与雌激素结合前一般 与HSP90结合在一起, ER与雌激素结合后被激活,导致其三 维结构或化学性质发生变化!解离出HSP90，然后，ER再转 移到细胞核内以高亲和力与靶DNA结合,以二聚体的形式诱 发或抑制基本转录机制的装配,从而调控靶基因的转录。 雌激素受体(estrogen receptor, ER)雌激素受体属于核受 体超家族成员,是一类重要的

15、核转录因子。 功能：在生殖系统、骨组织、心血管和中枢神经系统中发 挥着重要的生理作用,是治疗骨质疏松和乳腺癌的重要药 物作用靶标。u用于治疗绝经后妇女的骨质疏松和乳腺癌。十一、肝X受体（LXRs）肝X 受体( liverX receptors, LXRs)属于核受体家族成 员，作为一种氧化型固醇激活的核受体, 参与可通过调节脂 质代谢, 抑制炎症基因表达, 发挥抗动脉粥样硬化作用。 位置：人体中的LXRs有两种,但两者分布不同,LXRA主要分布 于肝脏、脂肪组织、肾、脾、小肠和巨噬细胞, 而LXRB在身体 各组织中几乎均有表达。 配体：1.生理性配体，包括葡萄糖和氧化甾醇。其中氧化甾醇 包括24( S), 25-环氧胆固醇, 22( R)-羟基胆固醇, 24( S)-羟基胆固醇等, 非氧化甾醇类配体包 括胆固醇生物合成的中间产物。 2.内源性配体 ，有22( R )-羟化胆固醇、20 ( S)- 羟化胆固醇、24 ( S )-羟化胆固醇、27-羟化胆固醇和24( S) , 25-环氧胆固醇。 功能：LXRs可调节一系列参与胆固醇 吸收、转运、外流和分泌的基因表达 。其激活产生效应: ( 1) 胆固醇逆转运( RCT)刺激胆固醇从 细胞内移除, 转运至肝脏, 合成胆汁酸排泄; ( 2)抑制小肠内胆固醇的吸收; ( 3)抑制细胞合成和摄取胆固醇。从而 维持整个机体的胆固醇内环境稳定。