特殊人群用药版,

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1、第二讲 特殊人群的临床用药 武汉大学基础医学院药理学系汪 晖 （教授、博导）第2章 临床药动学第7章 妊娠期和哺乳期合理用药第8章 新生儿及儿童用药第9章 老年人用药主要内容第2章 临床药动学 （药物的体内过程）药物代谢动力学药物代谢动力学( (药动学药动学, , pharmacokinetics)pharmacokinetics) 研究内容：研究药物的吸收、分布、代谢、排泄过程，定性描 述药物在体内的变化过程(absorption, distribution, metabolism, elimination, ADME)研究体内药物浓度随时间变化的规律，主要以数学 模型与公式定量地描述药物随

2、时间改变的变化过程(Time-effect relationship)一、药物通过细胞膜的方式 被动转运被动转运主动转运主动转运通过脂质扩散 通过水性扩散 通过载体转运(简单扩散) (滤过) (易化扩散、主动转运) 1. 1. 简单扩散简单扩散 (simple diffusion)(simple diffusion)脂溶性药物扩散，依赖膜两测药物浓度差，借脂溶性药物扩散，依赖膜两测药物浓度差，借助其脂溶性从高浓向低浓转运，为被动转运，不耗助其脂溶性从高浓向低浓转运，为被动转运，不耗 能。绝大部分药物按此方式转运。能。绝大部分药物按此方式转运。离子障 (ion-trapping) 现象绝大多数药

3、物弱酸性或弱碱性药物。绝大多数药物弱酸性或弱碱性药物。非解离型（分子状态）的药物脂溶性高，易通非解离型（分子状态）的药物脂溶性高，易通 过细胞膜脂质层；解离型（离子状态）的药物极性过细胞膜脂质层；解离型（离子状态）的药物极性 高，不易通过细胞膜，高，不易通过细胞膜，被限制在膜的一侧被限制在膜的一侧。 药物药物pKapKa值和解离比例用值和解离比例用Handerson-HasselbalchHanderson-Hasselbalch公式计算公式计算临床意义: 影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。如用于药物中毒的解救，服用碳酸氢钠，可碱化血液和尿液，促进弱酸性镇静催眠药物苯巴比妥排泄；服用氯 化

4、铵，可酸化血液和尿液，促进弱碱性抗高血压药物美卡 拉明排泄。2. 2. 滤过滤过 (filtration)(filtration)水溶性药物依赖膜两侧浓度差，借助流水溶性药物依赖膜两侧浓度差，借助流体静压或渗透压从高浓向低浓转运，为被动体静压或渗透压从高浓向低浓转运，为被动 转运，不耗能。转运，不耗能。大多数上皮细胞容许药物分子量小于大多数上皮细胞容许药物分子量小于100150Da100150Da通过；大多数毛细血管上皮细胞容通过；大多数毛细血管上皮细胞容 许药物分子量小于许药物分子量小于2000030000Da2000030000Da通过；脑内通过；脑内的大部分毛细血管壁则无空隙。的大部分毛

5、细血管壁则无空隙。3. 3.载体转运（载体转运（carrier-mediated carrier-mediated transport)transport)需要特殊跨膜蛋白需要特殊跨膜蛋白有选择性、饱和性和竞争性有选择性、饱和性和竞争性易化扩散易化扩散 (facilitated diffusion) (facilitated diffusion) 不能逆电化学差转运，不需要能量，为被动转运不能逆电化学差转运，不需要能量，为被动转运主动转运主动转运 (active transport)(active transport)ATPATP供能或逆电化学差转运，需耗能供能或逆电化学差转运，需耗能P-P-

6、糖蛋白是一重要的主动转运载体糖蛋白是一重要的主动转运载体肠道肾脏血脑屏障ABC (ATP-binding cassette)ABC (ATP-binding cassette)转运蛋白超家族转运蛋白超家族P-gp： ATP依赖型膜转运蛋白 具有外排泵功能，排出胞内药物或毒物乳腺癌耐药蛋白多药耐药相关蛋白1,2,3多药耐药相关蛋白4,5P-糖蛋白P-P-糖蛋白糖蛋白 (P-glycoprotein)(P-glycoprotein)影响药物通透细胞膜的因素药药 物物解离度解离度药物分子通透系数（脂溶度）药物分子通透系数（脂溶度）细胞膜细胞膜膜表面积大小膜表面积大小膜两侧药物浓度差膜两侧药物浓度差膜

7、厚度膜厚度体体 液液 pH pH 值值血流量血流量药物自用药部位转运 进入血液循环的过程。二、吸收 (absorption)1. 胃肠道给药吸收方式及部位：口服给药 (per os）小肠粘膜舌下给药 (sublingual）颊粘膜直肠给药 (per rectum） 直肠粘膜 首关消除First-pass eliminationFirst-pass eliminationl肝脏代谢l小肠代谢l肺脏代谢l胆汁排泄2.2.呼吸道给药呼吸道给药鼻咽部鼻咽部 喷雾剂喷雾剂小支气管沉积小支气管沉积 10 10 mm微粒微粒肺泡吸收肺泡吸收 5 5 mm微粒微粒3.3.局部给药局部给药 产生局部作用，部分全

8、身作用产生局部作用，部分全身作用脂溶性药物也可经皮肤给药而产生全身治疗效果脂溶性药物也可经皮肤给药而产生全身治疗效果3.3.注射给药注射给药静脉注射静脉注射 (intravenous injection, (intravenous injection, iv iv) )静脉滴注静脉滴注(intravenous infusion, (intravenous infusion, iv in dropiv in drop）肌内注射肌内注射 (intramuscular injection, (intramuscular injection, imim) )皮下注射皮下注射 (subcutaneous

9、 injection, (subcutaneous injection, scsc) )三、分布 (distribution)影响因素l血浆蛋白结合率l血流速度与器官大小l与组织蛋白结合l体液pH与药物解离度l屏障组织药物从血循环到达机体各部位和组织的过程1. 血浆蛋白结合率DP DP 取决于药物游离浓度、血浆蛋白量、药物与血浆 蛋白亲和力。 弱酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药物与白蛋白 、脂蛋白、1-酸性糖蛋白结合。 结合型药物无活性，不能跨膜转运。高蛋白结合率 = 低表观分布容积 / 低排泄功能 药物与血浆蛋白结合的特异性低，易发生竞争性 置换的药物相互作用，如华法林和保泰松。 高血浆蛋白结

10、合率的药物易发生药物相互作用 ！2.器官血流速度与器官大小吸收的药物通过血循环迅速向全身组织输送，首先向血流速度大的器官分布。如硫喷妥 钠存在再分布（redistribution）。3.与组织蛋白结合药物与某些组织细胞成分具有特殊亲和力，使这些组织中药物浓度高于血浆游离药物浓 度，使药物的分布具有一定的选择性。如：碘 、钙、氯喹、庆大霉素。4. 体液 pH 与药物解离度弱酸性药物：胞外胞内弱碱性药物：胞内胞外如：临床抢救巴比妥类药物中毒5. 屏障组织血脑屏障（blood-brain barrier）胎盘屏障（placental barrier）血眼屏障（blood-eye barrier） p

11、H 7.0pH 7.4四、代谢(metabolism)或生物转化 (biotransformation)药物在体内所发生的化学结构改变。相反应 ： 氧化、还原和水解反应。代谢失活，增加极性。少数代谢活化，毒性增加。 相反应 ： 结合反应。与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸结合。极性进一步增加。药物代谢反应和参与代谢酶metabolitesphase phase phase 主要酶系：细胞色素P450酶系统(cytochrome P450 enzymatic system, CYP）为亚铁血红素硫醇盐蛋白超家族主要存在于微粒体和线粒体中据氨基酸序列同一性分为17个家族和许多亚家族受多因素影响，

12、药物个体差异大肝药酶诱导/抑制剂和药物代谢的诱导/抑制作用药物的代谢活化作用药物的代谢活化作用IIII相反应相反应转移酶活性反应基团: -OH, -NH2, -COOH药药物 第一相代谢产谢产 物 第二相代谢产谢产 物第二相: 非活性产物（绝大多数）五、排泄（excretion）肾脏排泄 肾小球滤过1 受血浆蛋白影响肾(近曲)小管分泌2 非特异性转运 主动转运肾(远曲)小管重吸收3 被动扩散 尿液pH药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官 排出体外的转运过程。由肾小管主动分泌排泄的常用药物酸性药物离子（阴离子）：丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡

13、酮、水杨酸和噻 嗪类利尿药。碱性药物离子（阳离子） ：阿米洛利、吗啡、5-羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等 。消化道排泄自血浆被动扩散（尤血浓高）P-糖蛋白外排作用肝肠循环 (hepatoenteral circulation)如：强心苷中毒 考来烯胺抢救 其它途径排泄汗液、唾液、泪液、乳汁等肠道第7章 妊娠期和哺乳期合理用药妊娠期、分娩期、哺乳期一、妊娠期母体药动学特征 1. 吸收口服吸收慢、少、持久胃酸分泌减少胃肠排空、蠕动减慢2. 分布血浆总药浓降低，结合型减少，游离型增加血容量、体液量增加白蛋白减少配体增加 3. 代谢肝药酶活性变化不一部分药物

14、代谢增加（苯妥英钠）我们的研究结果（动物）：CYP1A1CYP 3A4 GST CYP 2E1 UDPGT4. 排泄早期心博量 肾血流量 排泄晚期肾动脉受压 肾血流量 排泄IUGR二、妊娠期胎儿药动学特点 1. 吸收羊水肠道循环2. 分布胎肝、脑、心脏中游离浓度高避免静脉给药肝、脑体积大，脂性大，且2040%药从脐静脉经静脉导管直接进入下腔静脉3. 代谢部位 胎肝、肾上腺等活性 比成人低可致某些药物浓度高于母体，代谢产物活性或毒性增加。4. 排泄 肾小球滤过率低，排泄慢水溶性代谢产物在体内蓄积（如沙利度胺事件）三、 胎盘的作用1. 药物转运功能部位：血管合体膜方式：简单扩散、主动转运、胞饮、滤

15、过影响因素：胎盘 膜厚度、膜表面积、胎盘血流量药物 脂溶性、分子量、解离度、蛋白结合力2. 药物代谢功能存在多种亚型药物代谢酶，能代谢内源物(如甾体类激素)和外源物(环境毒物、药物)等。地塞米松不经胎盘代谢，用于治疗胎儿疾病；泼尼松经胎盘代谢活性降低，用于治疗孕妇疾病。四、妊娠期合理用药 1. 不同妊娠时期用药特点妊娠早期（012周）02 周 “全”或“无”现象 流产312 周 主要器官形成期 器官畸形妊娠中后期（13周足月）骨、牙、生殖及神经系统形成期 器官畸形主要器官继续发育 生长发育迟缓近十年来，国内外学者开展了大量有关孕期不良环境、胎儿出生体重与成年慢性疾病（代谢综合征、神经精神性疾病、肿瘤等）之间的相关性研究，并基于循证研究的结果，提出人类疾病起源的新概念 “健康与疾病的发育起源”(DOHaD) 发育起源 & 胎儿编程 Barker DJ. Diabetologia 1993健康与疾病的发育起源药物对胎儿危害的分类标准A: 动物实验和临床观察未见对胎儿有危害，最安全；B: 动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实；C: 仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料证实；D: 临床有一定