神经保护药物在创伤性脑损伤中的应用

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1、神经保护药物在创伤性脑损伤中的应用 Neuroprotective Drugs for Traumatic Brain Injury潞安集团总医院 韩国将中国神经科学学会神经损伤与修复分会.脑损伤 神经功能损害与修复专家共识.中华神经创伤 外科电子杂志 2016, 2(2):100-104创伤可导致神经组织的机械性损伤(原发性损伤)或缺血缺氧性 损害(继发性损伤)，神经保护的目的是干预创伤灶周围组织或缺血 “半暗带”发生的“瀑布式”级联损害反应，它强调的是“早期” 与“保护”，故应在 36 h 的神经保护时间窗内使用，防止神经 细胞发展为不可逆性损害。content 神经营养因子 神经节苷酯

2、钙通道阻断剂 脑活素 胞磷胆碱 受体激动剂及抑制性递质 自由基清除剂 吡拉西坦、奥拉西坦 其它临床常用神经保护药物l 神经营养因子：脑创伤后可诱导多种内源性神经营养因子(neurotrophic factor，NTF)的表达增加，如NGF、脑源性神经营养因子 (brain- derived neurotrophicfactor，BDNF)、胶质细胞源性神经营养因 子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)等都 对神经元起保护和营养作用。这些内源性神经保护因子短暂且微量 增加，不足以有效发挥神经再生与修复的作用，需要给予外源的神 经营养

3、因子。 神经生长因子（NGF）神经系统受损时，NGF对中枢和周围部位 的神经组织都能起到修复作用：在保护受损神 经元免遭继续损害的基础上，加快损伤神经组 织的修复迅速改善神经功能连接，这种神经 元修复作用的两个重要环节为促进轴突定向再 生和修复髓鞘、防止脱髓鞘的发生。神经生长因子(恩经复)临床应用专家共识. 中华神经医学杂志，2012，11（4）：416-420临床常用神经保护药物神经生长因子是否能改善颅脑外伤患者症状、认 知、预后至今尚无定论l 神经节苷脂 (GM-1)神经节苷酯是一种复合糖脂，存在于哺乳 动物细胞，特别是神经元细胞的胞膜中，是神经 细胞膜的天然组成部分。临床常用神经保护药物

4、具有保护细胞生物膜，阻断“损伤循环” 的 作用。 目前应用的药物有神经节苷脂 (monosialotetrahexosyl ganglioside，GM- 1)、胞二磷胆碱等。 GM-1 可以促进创伤等 引起的中枢神经系统损伤的功能修复，其作 用机制是促进“神经重构”，包括神经细胞 的生存、轴突再生和突触生长。单唾液酸四已糖神经节苷酯说明书 本品主要成份为单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，系自猪脑中提取制得的 对神经细胞功能损伤具有作用的物质。 化学名称：单唾液酸四己糖神经节苷脂。 化学结构式： 分子式 ：C73H130N3NaO31orC75H134N3NaO31 分子量 ：1568.84or15

5、97.18 辅料为氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。 性状：本品为无色澄明的液体，有时显轻微的乳光。 适应症：用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤；帕金森病。单唾液酸四已糖神经节苷酯说明书 规格：2ml:20mg 用法用量：每日2040mg，遵医嘱一次或分次肌注或缓慢静脉滴 注。在病变急性期（尤急性创伤）：每日100mg，静脉滴注；2 3周后改为维持量，每日2040mg，一般6周。对治疗帕金森病， 首剂量5001000mg，静脉滴注；第2日起每日200mg，皮下、肌 注或静脉滴注，一般用至18周。 不良反应：少数病人用本品后出现皮疹反应，应建议停用。 禁忌：已证实对本品过敏、遗传性糖脂代谢异常

6、（神经节苷脂累 积病，如：家族性黑蒙性痴呆、视网膜变性病）。单唾液酸四已糖神经节苷酯说明书 药理毒理 药理作用：单唾液酸四己糖神经节苷脂能促进由于各种原因引起的中枢 神经系统损伤的功能恢复。作用机理是促进“神经重构 neuroplasticity”（包括神经细胞的生存、轴突生长和突触生长）。单 唾液酸四己糖神经节苷脂对损伤后继发性神经退化有保护作用。单唾液 酸四己糖神经节苷脂对脑血流动力学参数以及因损伤后导致脑水肿有积 极的作用。单唾液酸四己糖神经节苷脂通过改善细胞膜酶的活性减轻神 经细胞水肿。动物实验显示单唾液酸四己糖神经节苷脂可改善帕金森病 所致的行为障碍。 毒理学：文献数据显示，单唾液酸

7、四己糖神经节苷脂的LD50为872mg/kg （i.v.）至8g/kg（s.c.），取决于动物种类和给药途径。各种动物进 行的亚急性和慢性毒性试验、致畸试验、生殖毒性试验、围产期毒性试 验以及诱变性试验均未显示本品的任何毒性作用。1993年,文献中报报道了数例应应用神经节经节 苷脂后出现现GBS患者,最终导终导 致神经节经节 苷脂于1993年12月在意大利撤市。但是神经节经节 苷脂与 GBS发发病的关系仍有争议议。Comparisons of clinical features between AIDP and AMAN patients in the ganglioside group.Co

8、mparisons of clinical features of AMAN patients between the ganglioside+ group and the ganglioside group.l 钙通道阻滞剂主要药物是尼莫地平，主要作用是阻断细胞内钙超载， 解 除血管痉挛。除此外，研究表明尼莫地平还有神经保护作用，对除 珠网膜下腔出血外的其他颅内疾病可能有效。临床常用神经保护药物尼莫地平的神经保护作用Kaya Bork 1,*, Franziska Wurm 1, Hannes Haller 1, et al. Molecules 2015, 20, 1003-1013 尼莫

9、地平作为临床广泛使用的神经保护及扩张脑血管药物，在颅 脑损伤tSAH中的应用一直受到国际研究者的关注，但因四期临 床研究颅脑损伤试验(head injury trim，HIT)发现尼莫地 平无效而引起极大争议。HIT 研究尼莫地平对重型颅脑损伤 患者的预后并没有表现出明显作用，但HIT I研究提示 尼莫地平对这些患者有一定效果，需要更大样本的进一步研究HIT 研究HIT 研究HIT 研究尼莫地平对于颅脑创伤 患者无效，但对于tSAH患者有效，应该开展尼莫地平治 疗tSAH患者的前瞻性循证医学研究。尼莫地平能显著改善tSAH患者的预后，降低病死率和病残率，而且不增加颅内 压英国和芬兰的6个医学中

10、心，16-70岁351例患者，损伤24h内欧洲13个国家的21个中心，16-70岁852例患者，损伤24h内德国21个中心，16-17岁tSAH的123例患者，损伤12h内13个国家35家医院的592例tSAH患者尼莫地平未能改善tSAH患者的预后。 2009年科克伦循证医学中心发表钙拮抗剂与急性颅脑损伤的 系统性综述，纳入6项随机安慰剂对照试验，共包括1862名受试 者。对尼莫地平4项HIT研究的荟萃分析结果显示，在tSAH亚组患 者中尼莫地平组死亡率显著降低(269：389，OR 059 ，95C1 037094)，总死亡率和重度病残率也显著降低(48 2：579，OR 067，95C1

11、046098)。说明尼莫 地平能够改善tSAH患者的预后。专家建议 尼莫地平对于无tSAH的颅脑创伤 患者无效，但能降低tSAH患 者的死残率、减少外伤性脑梗死和癫痫的发生，且安全性良好 ，不会增加颅内压和再出血的风险。但应该防治可能出现的低 血压。尼莫地平治疗外伤性蛛网膜下腔出血专家共识. 中华创伤杂志，2011,27(1): 8-10l 脑活素（cerebrolysin）【别名】元活苏；赛若素；脑复素； 丽珠赛乐；脑组织注射液；脑酶水解 片；脑多肽；施普善；氨基酸/低分 子肽；奥利达；毕奥星；必瑞克；脑 蛋白水解物；活血素； CerebroteinHydrolysate； Cerebrol

12、ysintides；AminoAcid/LOW -molecular Pep临床常用神经保护药物【 成分】 脑活素是由动物脑组织蛋白通过酶水解获得的多种氨基酸和低分子肽混合物的水溶液，内含游离氨基酸及低分子肽，包 括各种必需氨基酸（异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸）及非必需氨基酸（丙氨酸、精氨 酸、门冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、酪氨酸），此外还有谷酰胺、门冬酰胺、鸟氨酸、西瓜氨酸、-氨基丁酸和 -氨基-羟丁酸等。【药理作用】 脑活素通过血脑屏障，能促进脑细胞蛋白质合成，并影响呼吸链，增强抗缺氧能力，改善脑内能量代谢，激活腺 苷酸环化酶和催化其他激素

13、系统；提供神经递质、肽类激素及辅酶的前体。【脑活素的适应证】1.用于原发性痴呆（如绝经与阿尔茨海默病综合综合征）、血管性痴呆（如多发梗死性痴呆）和混合性痴呆。2.曾用于器质性脑性精神综合征、脑外伤和颅脑手术后的脑功能障碍、大脑发育不全、记忆力减退等。 【脑活素的禁忌证】1.对脑活素过敏者；2.妊娠头三个月及哺乳妇女；3.癫痫大发作及癫痫持续状态；4.严重肾功能障碍。【脑活素的不良反应】1.注射过快可有中度灼热感。2.偶可引起过敏反应，表现为寒战、低热、有时可见胸闷不适、头痛、气促、呕吐及便意。3.偶可诱发癫痫发作，使血尿素氮升高。The literature search yielded 13

14、 studies. Patients treated with cerebrolysin (n = 112) had favorable GOS three times more than controls (OR 3.019; 95 % CI 1.76 to 5.16; p = 0.003*). The odds of cognition improvement in the treatment group was 3.4 times more than controls (OR 3.4; 95 % CI 1.82 to 5.21; p 0.001*). Survival of cerebr

15、olysin-treated patients did not differ from controls (103 patients; OR = 2.81; 95 % CI 0.905 to 8.76). Citicoline did not improve GOS (1355 patients; OR 0.96; 95 % CI 0.830 to 1.129; p = 0.676), cognitive performance (4 studies; 1291 patients; OR 1.35; 95 % CI 0.58 to 3.16; p = 0.478), and survival

16、(1037 patients; OR = 1.38; 95 % CI 0.855 to 2.239). One study showed a positive effect of piracetam on cognition. 脑脑活素（Cerebrolysin） 胞磷胆碱（Cytidine diphosphate choline） 吡拉西坦（piracitam）Impact of neuroprotective drugs on Glasgow Outcome Score;Impact of neuroprotective drugs on cognitive performance;Impact of different neuroprotective drugs on survival stratified by severity of injuryl 脑