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1、抗帕金森病药 Antiparkinsonism Drugs帕金森病（原发性）（parkinsonism)帕金森氏综合征（继发性）(Parkinsons syndrome)Muhammad Ali, the greatest boxer who suffers from parkinsonism, lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta .Origin of Parkinson disease James Parkinson (Britain): 1817 年在Essay on the shaking Palsy 一书中
2、第一次提出“震颤麻痹” 。 Parkinson去世40年后，神经病学家Charcot JM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹 的诊断.为纪念James Parkinson遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD） PD四组征候群 静止性震颤 (resting tremor) 肌肉僵直 (rigidity)：肌张力增强运动困难、面具脸 运动障碍(akinesia) 姿势异常 (posturaldysfunction)Pakinson disease, 也称震颤麻痹病变部位： 黑质 纹状体 (substantia nigra) (striatum)病因：黑质纹状体
3、内多巴胺神经功能障碍锥体外系 主要通过 两种神经 通路调节 运动功能DA能神经Ch能神经黑质病变DA能功能Ch能功能胆碱能神经DA神经脊髓前角运动细胞 DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体： 黑质-纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处Pathogenesis 锥体外系的黑质纹状体DA能神经元缺失，纹状体内DA 依据：阻断DA-R的抗精神病药、耗竭DA抑制纹状体摄取储存DA的利血平 MPTP选择性破坏黑质纹状体DA能神经元帕金森病患者中脑纹状体DA病理学改变：大体/组织学帕金森病/帕 金森氏征Sketch map of PDOn On physiologyphysiology state
4、stateAch（+ ）DA（-）On PD On PD statestateDA（-）Ach（+）Medical Therapies of PDMedical Therapies of PDDA + 药物药物Ach 增强DA的功能AchDA药物药物拮抗Ach的功能DA + 药物药物Ach药物药物联合用药Drugs treated on PD左旋多巴卡比多巴溴隐亭，培高利特金刚烷胺司来吉兰 苯海索、苯扎托品、丙环环定 DA：(DA replacement therapy/ DA agonist therapy) Ach：(Anticholinergic therapy)左旋多巴 levodop
5、a, L-dopaPharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周，1%入中枢；外周 L-dopa被外周多巴脱羧酶转 化为DA；外周作用增大副作用 为增加进入中枢的L-dopa，可同时 服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴左旋多巴（levodopa，L-dopa）治疗作用多巴脱羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反应L-dopa 口服90%被外周代谢在肠 壁内多巴脱羧酶多巴胺在外周细胞（胞浆）10%进入循环、 外周组织高香草 酸，苦 杏仁酸极少量（1%） 进入中枢脑 内PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE1.治疗帕金森病 L-do
6、pa 在脑内转化为 DA 后，增强 DA能神经功能特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者 效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤 效果明显问题：可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻 痹(帕金森氏综合征)？该用何药治疗?L-dopa的治疗特点：n起效缓慢，疗效维持久。n对轻症或年轻患者效果好，而老年或重 症患者由于纹状体内DA神经严重变性 ，残存功能无极，对L-dopa的生物转化 能力明显减弱。则疗效降低。n改善肌强直及运动迟缓症状效果好，对 缓解震颤效果差。n给予L-dopa治疗PD属于替代疗法。需要 擦很难过期应用n元气疗效有逐渐下降趋势，3-4年内疗 效显著，可维持7-8年。此后疗效逐渐
7、 减弱。2.肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能 改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”：蛋白质代谢产物苯乙胺 酪胺肝内氧化正常肝功血中浓度神经细胞内脱羧苯乙醇胺、羟苯乙胺代替NANA能L-dopa转化成NANA能N功能UNWANTED EFFECTS1.胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区 CTZ)2.心血管反应 体位性低血压(原因不明)，心 动过速或心律失常 3.不自主异常运动, “开关现象”(on-off phenomenon)4.精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边 缘系和下丘脑-垂体DA通路有关)Relationship with other drugs1. 1. 禁止同时服用禁止同时服用
8、 Vit-B6Vit-B6因因Vit-B6Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周 脱羧，进入脑循环L-dopa ， 疗效、不良反应 2.2.不宜合用吩噻嗪类，利血平不宜合用吩噻嗪类，利血平 因因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭 DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗L- dopa的作用3. 3. 禁止同时服用禁止同时服用MAO-AMAO-A抑制剂抑制剂因可阻断因可阻断NANA代谢代谢, ,升高血中升高血中NANA浓度浓度, ,升高血压升高血压4. 4.可合用多潘立酮可合用多潘立酮 5. 5. 因多潘立酮是外周因多潘立酮是外周DA-RDA-R阻断剂阻断
9、剂, ,可减少可减少L-dopaL-dopa 的不良反应的不良反应药物相互作用卡比多巴 carbidopa 甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂，不能通 过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义 。与 L-dopa 伍用减少其在外周脱羧，增加进入 CNS 的 L-dopa，提高疗效、减少副作用卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最适有 效量比单独用时减少75%用法用法: : carbidopacarbidopa与与levodopalevodopa之比之比 1:10 1:10合剂：合剂：sinemetsinemetB B：L-dopaL-dopa与与carbidopacar
10、bidopa合用合用A A：单独应用单独应用L-dopaL-dopa卡比多巴和左旋多巴合用已成为常规用药信尼麦（L-dopa:carbidopa为 100:10/250:25、100:25三种比例配伍）苄丝肼与卡比多巴有相同效应，苄丝肼与 左旋多巴按照1:4比例制成的复方制剂称美 多巴，亦用于临床。MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹 状体降解 单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）司来吉兰（selegiline）因为MPTP可透过血脑屏障,被MAO-B转化为毒性物 质MPP+,其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程,可致 DA神经元死亡Selegiline选择性抑制MA
11、O-B,抑制内/外源性神经毒 性物质产生,减少DA神经元损害,加强和延长L-dopa 的疗效，可与L-dopa合用Pharmacological effects-对黑质-纹状体内DA受体有强激动作用-对-R有弱激动作用溴隐亭（bromocriptine）长期用L-dopa疗效减弱。DA-R 激动剂直接激动 DA受体，仍可获得疗效-对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放中枢多巴胺受体激动剂Clinical uses1. 治疗PD ：对伴有明显“开关现象”或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状2. 用于产后回乳和催乳素分泌过多症影响DA释放与再摄取药缓解PD症状作用抗胆碱药。起
12、效快，用药数天达 最大疗效，持续短，连用6-8周后疗效。与抗胆 碱药、复方多巴制剂合用协同2、抑制神经末梢对DA再摄取 3、对DA受体有一定的直接兴奋作用 4、有部分抗胆碱作用1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA金刚烷胺（amantadine) Pharmacological effectsClinical uses中枢抗胆碱药早期轻症PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者抗精神病药物引起的帕金森氏综合征与复方多巴合用协同Pharmacological effectsClinical uses苯海索（trihexyphenidyl) 又称安坦，artane中枢胆碱能受体阻
13、断药，减弱纹状体中Ach作用口服口服L-dopaL-dopa司来吉兰（-）药物相互作用1%极少量 透治疗作用治疗作用过血脑屏 障90%90%被外周代谢被外周代谢多巴胺多巴胺多巴脱羧酶多巴脱羧酶外周不良外周不良 反应反应DADA受体受体 、 受体受体-多潘立酮COMTMAOCOMTMAO MAO-BCOMTMAO-BCOMT10%10%进入血液、进入血液、 外周组织外周组织-卡比多巴L-dopaL-dopa多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺高香草酸脑内（+）VitB6VitB6抗帕金森病药物效价临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物（ 司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期 应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激 动剂左旋多巴溴隐亭金刚烷胺抗胆碱能药
