第五章氯霉素生产工艺

《第五章氯霉素生产工艺》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第五章氯霉素生产工艺（77页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、 氯霉素生产工艺氯霉素生产工艺氯霉素生产工艺制药工程制药工程曹明卓曹明卓氯霉素生产工艺氯霉素生产工艺u氯霉素的简介 u氯霉素的生产工艺 u综合利用及三废处理氯霉素生产工艺氯霉素简介u 结构 u 名称 u 物理性质 u 药理性质氯霉素生产工艺化学名称： D-苏型-（-）-N-(羟基- 甲基)-羟基-对硝基苯乙基 -2，2-二氯乙酰胺D-threo-(-)-N-(hydroxy-mehuyl)- hydroxy-p-nitrophenethyl-2，2-dichloro- acetamide氯霉素生产工艺氯霉素的物理性质： 白色或略带黄绿色的针状、长片状结晶或 结晶粉末 味苦 熔点 149153在

2、甲醇、乙醇、丙酮或丙二酮中易溶，在 水中微溶 比旋度25 +18.521.5(无水乙醇)D氯霉素生产工艺药理性质u光谱抗生素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆 菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染， u对多种厌氧菌感染有效 u也可用于立克次体感染不良反应 u引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血 u长期应用可引起二重感染 u新生儿、早产儿用量大可发生灰色综合症氯霉素生产工艺 结构分析羰基还原双键加成二氯 乙酰化甲醛 加成硝化反应立体异构 不对称合成 空间位阻 立体选择性 试剂基团保护氯霉素生产工艺 合成路线及选择氯霉素生产工艺u以苯甲基结构的化合物为原料的合成路线 以对硝基苯甲醛为起始原料 以苯甲醛为起始原料 u

3、以苯乙基结构的化合物为原料的合成路线 以乙苯为起始原料 以苯乙烯为起始原料合成路线及选择氯霉素生产工艺氯霉素的生产工艺u1、对硝基苯乙酮的生产工艺原理与过程 u2、对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 的生产工艺原理与过程 u3、氯霉素的生产工艺原理与过程氯霉素生产工艺 中间体控制u在合成路线中选定几个重要中间体进行全面 质控， u质控项目：纯度/杂质，产率应在正常的范围 等 u枢轴中间体 用不同途径合成的同一中间体 u关键中间体 药物活性结构部分或手性分子 引入一步的中间体 u最后中间体 通过共价键形成药物前的中间 体氯霉素生产工艺1、对硝基苯乙酮的生产 工艺原理与过程u对硝基乙苯的制备u对硝基苯乙

4、酮的制备氯霉素生产工艺 对硝基乙苯的制备u工艺原理氯霉素生产工艺 对硝基乙苯的工艺u在不锈钢或搪玻璃罐内制备混酸u先加入92%以上的硫酸，再搅拌和冷却下 ，以细流加入水，控制温度在4045之间 。加毕，降温至35，继续加入96%的硝 酸，温度不超过40，然后冷却至20。u要求：H2SO4:HNO3=32%:56%氯霉素生产工艺u反应罐：带旋桨式搅拌的铸铁硝化罐 u先配置混酸； u先加入乙苯，开动搅拌，调至28。滴加混 酸，控制温度在3035。加毕，升温至 4045，继续搅拌保温1h，反应完全，然后 冷却至20。静置分层。对硝基乙苯的工艺氯霉素生产工艺u分去下层废酸，水洗，碱液洗酚类，最后 水洗

5、碱液，蒸馏； u先蒸出未反应乙苯和水，然后将余下送往 高效率分馏塔，连续减压蒸馏，分镏压力 小于5.3103Pa，在塔顶收集邻硝基乙苯。 再将塔底镏出的的高沸点物质减压蒸馏得 精制的对硝基乙苯，间硝基乙苯与对硝基 乙苯沸点接近，得到的产品中还含有6% 作用的间硝基乙苯。对硝基乙苯的工艺氯霉素生产工艺 安全问题u浓硝酸是强氧化剂，防护 浓硫酸、浓硝酸 的腐蚀性； u配制混酸及硝化反应时，若停电，应立即 停止滴加混酸。 u精馏完毕，不得在高温下解除真空放入空 气，以免热的残渣（含多硝基化合物）发 生爆炸。氯霉素生产工艺反应条件及影响因素u1、温度对反应条件的影响 放热反应、副 产物，搅拌和冷却，严

6、格控制温度； u2、配料比对反应的影响（11.05） u3、乙苯质量对反应的影响 （乙苯含量大 于95%，水分少）氯霉素生产工艺硫酸脱水值（D.V.S.，简称脱水值 ）在硝化反应过程中，混酸中硫酸和水的质量 比，叫做硫酸脱水值（Dehydrating Value of Sulfuric acid）。混酸中硫酸的质量混酸中水的质量反应生成水的质量D.V.S.氯霉素生产工艺 对硝基苯乙酮的制备u工艺原理氯霉素生产工艺如果反应条件激烈，可发生副反应对硝基苯乙酮的制备氯霉素生产工艺 对硝基苯乙酮的工艺过程u将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入催化剂， 从塔底往塔内通压缩空气，使塔内压力达 0.49MPa，并

7、调节尾气压力为2.9103 Pa左 右； u逐渐升温至150以激发反应，随即发生连 锁反应，适当向反应塔夹层通水是反应温度 维持在135 进行反应，收集反应生成的水 ，当生成水的数量和速率降到一定程度停止 反应，稍冷，放出物料。氯霉素生产工艺u根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使 对硝基苯甲酸成盐，冷却，对硝基苯乙酮 析出。u过滤，洗去对硝基苯甲酸钠后，干燥，便 得到对硝基苯乙酮。再经亚硫酸氢钠溶液 洗涤，在减压蒸馏。对硝基苯乙酮的工艺过程氯霉素生产工艺反应条件与影响因素u催化剂的作用 防止苯胺、酚类、铁盐混 入；进入反应系统空气应净化，防止机油 进入。 u 反应温度 （维持在135） u 反

8、应压力 增大压力有利于反应的进行。 u 对硝基乙苯质量 严格控制对硝基乙苯质 量氯霉素生产工艺对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的生 产工艺原理与过程u对硝基-溴代苯乙酮的制备 u对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 u对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备 u对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的制备氯霉素生产工艺对硝基-溴代苯乙酮的制备氯霉素生产工艺 工艺过程u将硝基苯乙酮及氯苯（含水量低于0.2%， 可反复套用）加入溴代罐中，再搅拌下下加 入少量的溴（2%3%），保持反应温度 2628 ，逐渐加入其余溴。溴滴加完毕后 ，继续反应1h，然后升温至3537 。 u通入压缩空气排尽溴化氢，静置0.5h后。将 澄清的反应液送

9、入下一步成盐反应，罐底的 残液用氯苯洗涤，洗液可套用。氯霉素生产工艺反应条件及影响因素u 水分影响 延长诱导期，或不起反应， 严格控制溶剂的水分 u 避免与铁接触，会引起芳香环上溴代反应 u 对硝基苯乙酮质量 应控制其熔点、水分 、含酸量、外观等几项指标。氯霉素生产工艺 反应釜氯霉素生产工艺 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备u工艺原理HCl氯霉素生产工艺对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐工艺过程u将经脱水的氯苯或成盐反应的母液加入干燥 的反应罐中，在搅拌状态下加入干燥的六次 甲基四胺（稍过量），用冰盐水冷至515 ，将除净残渣的溴化液抽入， 3338 反应 1h，然后测定反应终点；氯霉素生产工艺 反应过程

10、 氯苯或成盐反应的母液 干燥的六次甲基四胺冰盐水溴化液抽入反应条件： 温度：3338 氯霉素生产工艺u将盐酸加入搪玻璃罐中，降温至79 搅 拌下加入对硝基-氨基苯乙酮六次甲基四 胺盐，继续搅拌至使对硝基-氨基苯乙酮 六次甲基四胺成为颗粒状后；停止搅拌， 结束反应。 u静置，分出氯苯。对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐工艺过程氯霉素生产工艺 反应过程 盐酸 对硝基-氨基苯乙 酮六次甲基四胺盐冰盐水氯霉素生产工艺 分离工艺过程u加入甲醇和乙醇？，搅拌升温，在3234 反应4h，3h后测酸含量（保持在2.5%左 右），反应完毕，降温。 u分去酸水，加入常水洗去酸后，加入温水 分出二乙醇缩甲醛。 u再加入适量水

11、搅拌冷至- 3 ，离心分离 ，得到对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐。氯霉素生产工艺反应条件及影响因素 u水和酸对成盐反应的影响 水和酸存在的 存在能使六次甲基四胺分解生成甲醛。 u成盐反应终点控制 取少许反应液，过滤 向一份滤液中加入2份六次甲基四胺的氯 仿溶液，加热振摇，冷后如不浑浊表示到 终点。u 酸浓度对水的影响 对硝基-氨基苯乙 酮六次甲基四胺盐变成伯胺必须在强酸性 下进行。并保证足够的酸。氯霉素生产工艺 对硝基-乙酰氨基苯乙酮的制备u工艺原理氯霉素生产工艺 反应工艺过程u往反应罐中加入母液，冷至03 ，加入“ 水解物”对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐，开动 搅拌，将结晶打碎成浆状，加入乙酸酐，搅 拌

12、均匀后，先慢后快地加入38% 40%的乙 酸钠溶液，温度上升不超过22 ，在 1822反应1h，测定反应终点。氯霉素生产工艺 反应过程 母液对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐冰盐水至03 乙酸酐乙酸钠溶液反应条件： 1822氯霉素生产工艺 分离工艺过程氯霉素生产工艺反应条件与影响因素u反应液pH值 控制在3.54.5之间最好pH值过低，在酸作用下反应产物对硝基- 乙酰氨基苯乙酮会进一步环合成惡唑类化 合物 pH值过高，游离的氨基酮变成吡嗪类化合 物 ，而且乙酰化物也会发生双分子缩合生 成吡咯类化合物。氯霉素生产工艺对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙 酮制备 u工艺原理氯霉素生产工艺 反应历程氯霉素生产工艺 工艺

13、过程u将对硝基-乙酰胺基苯乙酮加水调成糊状 ，测其pH应为7。 u将甲醇加入反应罐中，升温2833，加入 甲醛溶液，随后加入对硝基-氨基苯乙酮 盐酸盐及碳酸氢钠，测其pH应为7.5。反应 放热，温度逐渐上升，显微镜下观察待针 状结晶消失确定反应终点。氯霉素生产工艺 反应过程 甲醇对硝基-乙酰胺基苯乙酮升温至2833 甲醛碳酸氢钠溶液判断反应终点： 针状结晶消失反应条件： pH应为7.5氯霉素生产工艺 分离工艺过程u反应完毕，降温至05，离心过滤，滤 液可回收醇，产物经洗涤，干燥（含水量 0.2%），送至下一步还原反应岗位。氯霉素生产工艺 反应条件与影响因素u酸碱度对反应的影响 是羟醛缩合反应的

14、主要影 响因素。必须在弱碱性（7.58.0）条件下进行。 pH过低不反应，pH过高，发生双缩合副反应。u温度对反应的影响 控制适当，过高则甲醛 挥发，过低甲醛聚合。氯霉素生产工艺 氯霉素的生产工艺原理与过程uDL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 的制备 uDL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 的拆分 u氯霉素的制备氯霉素生产工艺 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨 基-1,3-丙二醇的制备u工艺原理2Al(CH3)2CHO3+AlCl33AlClOCH (CH3)22氯霉素生产工艺氯霉素生产工艺 工艺过程u制备异丙醇铝； u加入AlCl3,使部分异丙醇铝转化为氯

15、代异丙 醇铝，缩合反应，生成中间六元环结构； u还原反应，把酮基还原成为仲醇； u水解，除去乙酰基； u胺基游离。 u除杂，进入下一道岗位。氯霉素生产工艺铝片 无水AlCl3（少量 ）制备异丙醇铝升温回流异丙醇升温回流冷却，压至还原罐内氯霉素生产工艺 还原反应过程 异丙醇铝-异丙醇对硝基-乙酰胺基-羟基苯乙酮冷却至3537 AlCl3反应条件： 6062 ，4h反应： 45 ， 0.5h氯霉素生产工艺 水解反应过程 上批亚胺物及浓盐酸对硝基-乙酰胺基-羟基苯乙酮冷却减压， 异丙醇水、盐酸反应条件： 6062 ，4h异丙醇升温： 7680 ， 1h氯霉素生产工艺 分离工艺过程u冷却至3 ，产物结晶析出；u过滤；回收氢氧化铝； u用母液溶解，分离除去红油， u加碱，pH调至77.8，使铝变成 氢氧化铝； u加活性炭，于50 过滤； u滤液用碱调pH至9.510，产物 结晶； u进入下一道岗位。氯霉素生产工艺 反应条件及影响因素u水分对反应的影响 确保无水条件下进行 ，异丙醇含水量小于0.2%。 u异丙醇用量对反应的影响 可逆反应，兼 做溶剂，故异丙醇大大过量。u对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮质量对 反应的影响 水分含量小于0.2%。熔点 低、色泽差会降低收率。氯霉素生产工艺u工艺原理DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基- 1,3-丙二醇的拆分res