《免疫学 第七章 主要组织相容性复合体》由会员分享，可在线阅读，更多相关《免疫学 第七章 主要组织相容性复合体（51页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 第七章 主要组织相容性复合体（ major histocompatibility complex, MHC)教学目的和要求： 掌握;MHC、HLA的概念；MHC的基因机构和分子 功能。 熟悉：MHC的分子结构遗传学特点。 了解：MHC在医学上的意义。第一节 概述n移植抗原/组织相容性抗原：引起排斥反应的抗原。n主要组织相容性抗原系统：能引起快而强的排斥反应的抗原。n次要组织相容性抗原系统：引起慢而弱的排斥反应的抗原。n主要组织相容性复合体脊椎动物某一染色体上编码主要织 相容性抗原、控制细胞间相互识别、调 节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。如：小鼠MHC H-2复合体 编码H-2抗原;人类MH
2、C HLA复合体 编码HLA抗 原;*HLA（ human leukocyte antigen）：人类白细胞抗原小鼠的MHC：H-2复合体n位于小鼠的第17对染色体n由类、类、类基因组成n类和类基因参与免疫应答的遗传调 控n类基因编码补体成分和炎症相关的免 疫分子n通常所说为MHC类和MHC类基因人的MHC：HLA复合体nHLA（human leukocyte antigen) : 最 初在人的白细胞上发现的nHLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC， 位于第6号染色体短臂上的一群紧密连 锁的基因群，其编码产物参与免疫应答 和免疫调控 第二节 MHC分子的结构和分布一 、MHC分子的结构1.MH
3、C类分子：nHLA-I类分子由链和2m非共价结合组成n分为胞外区、跨膜区和胞内区n链的胞外区有1 、2、3三个结构域n1 和2组成肽结合区（结合抗原肽）n3和2m组成免疫球蛋白样区n3和T细胞表面的CD8分子结合HLA类分子结构示意图肽结合区IgSF区跨膜区 胞内区抗原结合槽（antigen binding cleft) n由1和2结构域组成的肽结合区n结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞n由2个螺旋和8个片层组成n两端呈封闭状态n容纳811个氨基酸残基组成的抗原肽n多态性区：决定HLA类分子多态性的主要 部位MHC-I类分子结构链：43KDa链：12KDa3与CD8分子 结合的部位MHC分
4、子结合抗原肽结构示意图2.MHC类分子 HLA-II类分子由链和链组成的异源二聚 体（糖蛋白） 分为胞外区、跨膜区和胞内区 胞外区各有两个结构域（1 /2、1 /2） 1 和1组成肽结合区（结合抗原肽） 2和2组成免疫球蛋白样区 2和T细胞表面的CD4分子结合肽结合区IgSF区跨膜区 胞内区HLA类分子结构示意图抗原结合槽（antigen binding cleft)n1 和1结构域组成的肽结合区n结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞n由2个螺旋和8个片层组成n两端呈开放结构n容纳1030个氨基酸残基组成的多肽n多态性区：决定HLA 类分子多态性的 主要部位（1）MHC-II类分子结构链：3
5、4KDa链：29KDa2与CD4分子 结合的部位MHC分子结合抗原肽结构示意图二、MHC分子的分布经典MHC-I类分子：广泛分布在所有有核细胞表面；如：血小板、网织红细胞等；淋巴细胞最高 另：滋养层细胞、神经原和精细胞不表达 MHC-I分子。n经典MHC类分子：主要分布于单核/巨噬细胞、树 突状细胞和B细胞等APC表面；*被抗原激活后表达量明显增多；*在一定情况下，活化的T细胞、胸 腺上皮细胞、血管内皮细胞等也表 达MHC类分子。MHC I类与II类分子的特征特 征 MHC I类分子 MHC II类分 子多肽链 a 链（44-47kD） a链（32- 34kD)2m链(12kD) 链（29-
6、32kD)多肽残基位置 a1和a2 结构域 a1和1结构 域与T细胞共受体结合 a3区结合CD8 2区结合CD4肽结合槽 容纳8-12残基的肽 容纳10-30残基的 肽经典成分 HLA-A、B、C HLA-DP、DQ、DR一、HLA复合体的基因结构nHLA基因复合体位于人6p21.31n由HLA 类、类、类基因组成nHLA-I类基因集中在远离着丝点的一端， 包括B、C、A三个座位（经典基因）nHLAII类基因在复合体中位于近着丝点一 端，由DP、DQ、DR三个亚区组成nHLA类基因包括编码补体成分的基因和 炎症相关基因第三节、MHC的基因组成及遗传学特点（一）HLA 类基因n经典的HLA 类基
7、因：HLA-A、HLA-B、 HLA-C三个基因座位，参与内源性抗原 的递呈和免疫调控n非经典的HLA 类基因：HLA-E、HLA-F 、HLA-G等基因座位，参与免疫调控nMHC 类链相关基因（MIC）：功能基 因和假基因（二） HLA II类基因n经典的HLA II类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA -DR亚区，参与外源性抗原的递呈和免疫调控n抗原加工相关基因：HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正调作用HLA-DO：HLA-DOA/DOB-负调作用TAP基因LMP基因参与内源性抗原的加工nTAP（transporter associated with antigen proce
8、ssing)：编码抗原加工相关转运体 ，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运nLMP（low molecular weight peptide)： 编码蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶 体的组成成分，参与内源性抗原的加工（三） HLA 类基因n中央区基因：位于HLA 类和 类基 因之间n补体基因和炎症相关基因三、HLA复合体的遗传特征n从遗传水平上调控免疫应答功能n单元型遗传n共显性遗传n多态性n连锁不平衡单元型遗传（haplotypes)n单元型：紧密连锁在一条染色体上的HLA 各位点的基因组合。nHLA单元型作为一个单位遗传给下一代。n基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上 的组合。nH
9、LA 单元型终生不变，可作为个体的遗传 标志共显性遗传nHLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子n位于一对同源染色体上对应位置的一对基因 称为等位基因。n每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同 表达于细胞膜上多态性现象（polymorphism）n多态性：是指在一随机婚配的群体中， 染色体同一基因座位有两种以上基因型 ，即可能编码两种以上的产物。n一般认为，HLA复合体通过基因突变、 基因重组、基因转换等机制可导致其基 因结构发生变异，这是HLA多态性产生 的基础。连锁不平衡（linkage disequilibrium) n由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若 各座位的等位基因随机组合
10、构成单元型， 则某一单元型别的出现频率应等于组成该 单元各基因频率的乘积。n某些基因比其他基因能更多或更少地连锁 在一起，从而出现连锁不平衡。第四节、MHC分子的功能一、参与加工提呈抗原抗原提呈细胞T淋巴 细胞HLA抗原肽T细胞受体抗 原二、参与T细胞限制性识别抗原肽HLAT细胞受体CD4/CD8(HLA-II/I类抗原识别受体)抗原提呈细胞T细胞三、参与T细胞分化及自身耐受的建立HLA分化免疫细胞带自身 抗原的 细胞T建立中枢性自身耐受T正常正常T T细胞细胞自身反应性自身反应性T T细胞细胞四、参与免疫应答的调节调控HLA分子的表达水平活化活化抗原提呈细胞T淋巴细胞一、HLA与器官移植进行
11、组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别 不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为：无亲缘关系者亲属同胞同卵孪生儿 第四节 HLA与医学二、MHC与免疫应答及T细胞的分化（一）参与抗原提呈与MHC限制性MHC限制性（MHC restriction）：TCR对 抗原肽和与其形成复合物的MHC分子进行双重识 别。即在识别APC或靶细胞表面抗原肽的同时， 还需识别与抗原肽结合成复合物的自身MHC分子 。（二）参与对免疫应答的遗传控制免疫应答基因（Ir）：HLA类基因区 （三）参与免疫细胞分化 1. MHC抗原参与早期T细胞在胸腺的分化2. 建立T细胞对自身抗原的中枢性耐受 三、HLA与疾病的关系（一）R.R (relative risk，相对危险率)R.R值越大相关性越强。（二）举例1. 强直性脊柱炎与B27 2. 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）与DR3、DR4 病人（病人（Ag+/Ag-Ag+/Ag-）对照（对照（Ag+/Ag-Ag+/Ag-）如：90%以上 的强直性脊柱炎 患者带有HLA-B27 抗原。四、HLA与输血反应 五、HLA与法医 HLA具有高度多态性以及单元型遗传的特点，使HLA分型成为鉴定亲子关系的重要手段。 作业1、MHC、HLA的概念2、比较MHC I类分子和II类分子在结构、组织分布和抗原肽相互作用等方面的特点。3、 简述MHC分子的功能。
