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1、中药新药临床试验设计的特点1目录 “证”的问题 对照药物选择的问题 探索性试验设计的问题2 “证”的问题 广义“证” 指不同疾病有基本相同临床表现的“证”，即异病同证的 “证” 疾病的中医证候 中药新药临床研究指导原则 病证的“证”。指某一疾病的证候分类及其辨证，用于临 床诊断。该证候分类反应了所属疾病特异的临床表现、病 理机制和病程演变。证候辨证指标由疾病特异性临床表现 指标和证候属性指标组成 干预目标病证的证候 指干预措施的适应证，用于指导临床选择治疗干预措施。 适应证主要反应了干预措施的效应，包括针对目标疾病的 效应指标和效应强度。适应证指标由干预措施的效应指标 和证候属性指标组成 3
2、中医药干预目标病证的证候诊断设计 1 适应症设计的依据 中药与合成或高度纯化的药物临床使用的主要差别是需考虑中药 适应证候的属性（表里、寒热、虚实、阴阳） 因此，中药干预的临床研究设计通常采用病证双重诊断的对策。 在明确疾病诊断的前提下，针对干预措施（如研究药物）的效应 设计其适应证候作为诊断纳入标准，同时设计其不适应证候作为 排除标准 研究进展 不能照搬疾病证侯诊断标准，引入“中药适应证侯”概念 证候：如阴虚证可选六味地黄丸，二至丸，左归丸等 方证：六味地黄丸的适应证，二至丸适应证，等 疾病证侯诊断标准：共性的，是疾病证侯分类诊断的标准 中药适应证侯：针对具体药物，是“方证”对应4 中医药干
3、预目标病证的证候诊断设计 2 适应症的证候指标设计技术 中药适应证候由试验药物对目标疾病症状的效应指标和证候属性 指标组成 一般不选择试验药物的非效应指标、疾病非特异性表现作为适应 证候的指标，除非该指标是证候属性辨证所必须的 应避免选择与疾病诊断不一致的指标，以免混淆疾病诊断 提取有效部位或单体的中药制剂，往往缺乏适应证候指标设计依 据，应采用探索性临床试验，对干预的效应指标与适应证候的属 性进行研究 主症（主要效应指标）与次症（次要效应指标和证候属性指标） 如果试验药物主要效应指标为理化检查等客观指标，可不必区别 适应证侯的主症与次症 症状量化测量问题5 症状的量化测量 1 指标选择的问题
4、 中药新药临床试验往往对证侯指标进行量化分级 标准化、规范化诊断与测量的指标选择：应选择是对疾病诊断或 疗效评价有意义的指标，不宜选择证候的属性指标（如舌苔、脉 象） 对中药适应证侯的效应指标进行量化分级，有助于对病情轻重的 判断和疗效评价 （中药）适应证侯辨证标准 （中药）效应指标量化分级标准6 症状的量化测量 2 数据采集规范化的问题 疑似症的辨识：如小儿肺炎的恶风恶寒的判断。 症状属性的辨证规范：如寒痰热痰7 症状的量化测量 3 主观指标量化记分 1 等级划分 有些指标只能记“有”与“无”、“阳性”与“阴性”，此时可分别记1与0分，如味苦一般只记有或无 若能将主观症状分级则尽量分级，一般
5、可分为0、1、2、3级，0表 示“无”，1表示偶尔有，2表示经常有，3表示一直有 在可能的情况下尽量拉大记分距离，这样做可以提高统计分析时的 灵敏性，如疼痛可以10制记分，也可按无、轻、中、重四级记分， 此时应尽量以10分制记分 8 症状的量化测量 3 主观指标量化记分 2 记分标准 要制定记分标准，且不同记分间的界限要明确，不能含糊。如将0 分定为“无”，1分定为“轻”，2分定为“中”，3分定为“重”，这种标准 是非常含糊的，因为不同人对“轻”、“中”、“重”有不同理解，即使同一个病人的某一个主观症状，不同研究者去打分也常会有不同。 有些主观指标已有公认的记分标准，如神经和精神药物试验中的一
6、 些现成的量表，应按公认的标准进行记分。 必要时自定记分标准，最好请几名医师对同一批病人进行预试验记 分，再进行一致性分析，一致性高者，表示标准切实可行，否则要 重新制定记分标准。 一般记分标准是症状越重记分越高，无则记“0”分9 症状的量化测量 3 主观指标量化记分 3 加权记分 注意加权记分，在众多的主观指标中，有的起重要作用，有 的起次要作用，故在记分时应根据起作用的程度，给以加权 记分，即越重要者记分越高，如评价止痒药物的效果，则对 痒的程度一项应加重记分 问题 主观症状量化记分的最大问题是研究者的依从性与评价的一致性 用于疗效评价存在信度问题，较可靠的指标是阳性症状的消失率10 举例
7、：疼痛 主体评价（患者对疼痛的主观感觉）0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100 级：表示无疼痛13级：表示轻度疼痛，但仍可从事正常活动46级：表示中度疼痛，影响工作，但能生活自理79级：表示比较严重的疼痛，生活不能自理10 级：表示剧烈疼痛，无法忍受 11 举例：疼痛 客体评价（医生对关节压痛的客观评价） 正常0分：关节无压痛 轻度3分：关节压之诉痛 中度6分：关节压之诉痛伴皱眉 重度9分：关节压痛伴关节退缩 12 干预效应的评价 1 中药新药临床研究指导原则（试行）提出证侯诊断标准，同时 对证侯诊断标准的指标进行疗效评价 “证候疗效标准”的评价指标包括了证候辩证的属性指标，存在与 与
8、目标疾病疗效评价不一致的问题，往往导致中药临床疗效虚高。 这一问题引起国内外对中药临床疗效产生重大争议 青春期功能性子宫出血脾肾气虚证：月经量多，心烦咽干，耳鸣心 悸，失眠，面色白，乏力，气短懒言，食欲不佳，舌淡，脉细 证侯辨证属诊断的范畴，目的是选择受试者； 而疗效是评价试验药物的效应及其作用强度，是对效应指标变化的 评价，因此，证候属性指标不应参与疗效评价13 干预效应的评价 2 效应指标主要效应指标反应了试验药物的作用靶点和治疗特点，疗效评价 应着重主要效应指标的变化问题：中药具有效应点广泛，作用强度不大的特点，主要效应指 标的确定往往非常困难（药物特点不明显） 没有突出的症状体征或实验
9、室指标效应，只好采用综合疗效 评价 主要效应指标评价优于综合疗效评价，客观指标优于主观症状14 干预效应的评价 3 明确干预的目标靶效应 针对目标疾病的症状体征 或同时针对非目标疾病的病证 或针对目标疾病的伴随病证 或针对目标疾病的实验室诊断指标15 中药干预目标靶效应的评价 1研究目的：评价试验药物对目标疾病的症状体征的 影响效应指标 试验药物对目标疾病特异性症状体征的效应指标 不选择试验药物的非效应指标 不选择疾病非特异性表现的指标 不选择有明显自愈倾向的指标，如恶风、恶寒 不选择与疾病诊断不一致的指标，如不宜选择尿频尿急尿痛 作为肾小球肾炎湿热证的指标，以免混淆疾病诊断 证侯属性指标 反
10、应证侯表里、寒热、虚实、阴阳的属性指标，如舌苔脉象 评价 对试验药物的效应指标进行评价 证侯属性指标仅用作辨证诊断，不参与疗效评价16 中药干预目标靶效应的评价 2研究目的：同时评价试验药物对的非目标疾病的病 症的影响说明 如降血压药同时降血脂，治疗咽痛药同时通便，可附带观察 ，作为受益指标供选择药物参考效应指标 非目标疾病的病症指标也可作为药物效应指标列入适应证侯证侯属性指标 同前评价 目标疾病的效应指标 非目标疾病的病症效应指标：单独评价，不列入目标疾病疗 效评价标准，否则会干扰对目标疾病的疗效评价17 中药干预目标靶效应的评价 3研究目的：评价试验药物对目标疾病的伴随病症的 影响效应指标
11、 伴随病症：如肿瘤患者的生活质量，选择其中试验药物的效 应指标证侯属性指标 同前评价 评价：公认的生活质量量表。由于适应证侯效应指标与生活 质量量表的指标相同，不必再量化分级，不再重复参与疗效 评价辨证与评价分离 受试者选择：肿瘤疾病诊断标准，生活质量程度限定的纳入 标准，试验药物适应证侯18 中药干预目标靶效应的评价 4研究目的：评价试验药物对目标疾病的实验室指标 的影响证侯属性指标 适应证侯设计是为确定试验药物所适应的证侯属性 用于病例选择，即诊断纳入受试者体现了中医特色评价 则针对试验药物效应指标 实验室指标 适应证侯指标不参与疗效评价辨证与评价分离中药临床试验的适应证侯设计与疗效评价，
12、中国临床药理学与治疗学2003Dec;8(6):715 71719 中药干预目标靶效应的评价 5症状疗效评价 中药新药临床研究指导原则（试行）中的“主要症状疗效评 价标准” ，用疗效等级对症状变化进行评价 尼莫地平法：按治疗前后证侯积分变化30%、30%、70%、 95% 分级，或20%、20%、 50%，100%分级问题与对策1.可以在试验结束后通过调整分级级差，控制疗效2.将症状分级减少2个等级为显效，减少1个等级为有效的评价方 法是有缺陷的，若治疗前症状分级为轻度，减少1个等级就是痊 愈3.对症状记分等级的变化再划分等级评价，统计信息失真4.对策：对症状等级例数、记分值（平均等级）、消失
13、率变化 进行全面分析，明确主要效应指标20面临的挑战 中药适应证侯设计难题之一是证侯的演变转化 有些证侯的阶段性特点非常明显，如感冒风寒证，数小时至12 天便可化热转为风热证。如果中药适应证侯在观察周期内发生变 化，存在证侯变化后不符合纳入标准、不能继续使用试验药物的 问题。 并且，证侯属性演变转化，并不一定提示疾病的好转或痊愈；疾 病的好转或痊愈亦不一定伴随证侯属性的相应变化。 中医“无证可辨” 许多疾病或疾病的某一阶段主要依靠实验室检查结果诊断，没有 特异性症状表现，如何处理中医的证侯问题 这些问题需要不断探索、创新 21小结 证侯辨证与效应评价 证侯辨证属诊断范畴，选择临床试验的受试者（
14、试验纳入标准） 疗效评价是对药物效应的评价，这与西药临床疗效评价是相同的 辩证指导下选择用药（临床试验则选择符合试验药物适应证侯的 受试者），这就是中医药的特色；证侯疗效评价不是中医特色 疾病证候分类辨证标准与中药适应证候 疾病证候分类辨证标准：反映了所属疾病特异的临床表现、病理 机制和病程演变。属临床诊断 中药适应证候：具体药物的临床应用指征选择适用人群 适应证候设计 试验药物适应证侯由效应指标与证候属性指标组成 疗效评价 评价试验药物的效应指标，不对证候属性指标评价22目录 “证”的问题 对照药物选择的问题 探索性试验设计的问题23 WHO对中药临床试验考察意见 Promising new
15、 TCM treatment is unlikely to gain worldwide acceptance if only compared to alternative TCM therapy that has never undergone comparison with placebo itself. The latter approach was probably reinforced by the highly controversial latest（6th） revision of the Helsinki Declaration, which commends that new treatments must only be compared to the best current alternative therapy 24 中药临床试验对照药物的选择 阳性药物对照的原则 国内：上市中成药，国药准字 国际：经过随机、盲法的临床试验证明其疗效显著优于安慰剂 按国际上选择阳性药物对照的标准，哪些上市的中成药可选作对 照？ 中药制剂通常用于治疗轻症或功能性疾病，适宜采用安慰剂对照25 安慰剂对照 安慰剂对照的意义 临床试验只有产生科学可
