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1、 第五章 药物制剂的稳定性1本章要求1.掌握 制剂稳定性化学动力学公式及计算 2.掌握 药物稳定性试验方法 3.掌握 影响制剂降解因素及稳定化方法 4.熟悉 稳定性重点考察项目 5.熟悉 经典恒温法2第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学稳定性 第四节 药物及制剂的物理稳定性 第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法 第六节 固体药物制剂的稳定性本章内容3药物制剂稳定性研究范围水解、聚合、氧化等化学稳定性化学稳定性沉淀、分层、结块、吸湿等物理稳定性物理稳定性微生物污染、发霉、腐败等生物稳定性生物稳定性5.1 概述4一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降
2、低产生毒副反应造成经济损失保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定 性资料合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证 药品疗效与安全，提高经济效益5二、研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳 定化措施 研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有 效期，保证药物产品的质量，为新产品提供 稳定性依据。 筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、 有效的药物制剂。6第二节 药物稳定性的化学动力学基础反应级数多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一 级处理（一）零级反应C = C0 k0t-d C / d t = k01952年应用于药物稳定性考察71. 反应级数（二）一级反应-d C / d
3、t = k ClgC =-kt / 2.303 + lgC0t1/2 = 0.693/kt0.9 = 0.1054 / k（三）二级反应8化学动力学基本概念半衰期( t1/2 ）、有效期（t0.9） 半衰期是指药物分解一半时所需时间有效期是指制剂中的药物分解10所需时间9获得预期结果的办法： 精心设计实验 对实验数据进行正确的处理化学动力学参数（如反应级数n、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理。10第三节 制剂中药物的化学稳定性 降解反应水解氧化其他异构化聚 合脱 羧主要途径11一.水解1.酯类药物的水解盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯 辛、
4、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱 、华法林钠 122.酰胺类药物的水解（1）氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸 。青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰 氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解 。 13（2）青霉素和头孢菌素类青霉素类药物分子中存在 -内酰胺环，在H+或OH-影响下，易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物-内酰胺环，易水解如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效14（2）青霉素和头孢菌素类青霉素 -内酰胺环在H+或OH-影响下，易开环失效。氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物
5、为 -氨苄青霉酰胺酸。NH215头孢菌素类药物 -内酰胺环头孢唑啉钠 16二. 氧化药物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。171.酚类药物18维生素C（ 抗坏血酸）2.烯醇类去氢抗坏血酸19维生素C的氧化2,3-二酮古罗糖酸20维C的氧化L-丁糖酸215.其他类药物l芳胺类l吡唑酮类磺 胺 嘧 啶 钠安 乃 近氨 基 比 林22盐 酸 异 丙 嗪噻嗪类盐酸氯丙嗪232324三. 其他反应 1.异构化（光学异构、几何异构） 光学异构 (optical isomerizat
6、ion)：可分为外消旋化作用 (racemization)和差向异构 (epimerization) 左旋肾上腺素水溶液在pH 4左右产 生外消旋化作用，外消旋以后，只有 50%的活性。应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。25制剂中药物的化学降解途径水解水解酯类、酰胺类、糖苷类氧化氧化酚类、烯醇类、芳胺类、其 他类药物其他其他异构化、聚合、脱羧、脱水 ，与其它药物或辅料作用26影响制剂中药物降解的因素1. pH值2. 广义酸碱催化3. 溶剂4. 离子强度5. 表面活性剂6. 基质或赋形剂一、处方因素271. pH对药物氧化的影响pH值的调节兼顾稳定性 溶解度 药效尽量用药物同离子的酸
7、/碱282. 广义酸碱催化有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫 广义酸碱催化(General acid-base catalysis)缓冲体系中较常见广义酸碱催化考察方法:增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变解决方法:尽量使用低浓度缓冲体系293. 溶剂的影响lgk=lgk-kZAZB/e说明非水溶剂对易水解药物 的稳定化作用。速度常数 介电常数；溶剂 =时 的速度常数离子或药物所带电荷药物离子与攻击离子电荷相同，lgk对1/作图, 直线斜率将？在处方中采用低的溶剂将? 药物离子与进攻离子电荷相反，采取低的溶剂?304. 离子强度的影响Lgk=lgk0+1.02ZAZBlg k - lg k0k
8、降解速度常数；k0 溶液无限稀(=0)以lgk对1/2 作图得一直线 ，其斜率为1.02ZAZB，外 推到=0可求得ko。相同电荷,，k 相反电荷,，k315. 表面活性剂的影响u易水解药物，加入表面活性剂可使稳定 性。如苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液 中，30 时t1/2增加到1150min（不加时则为64min）u但表面活性剂有时使某些药物分解速度 反而加快，如吐温80可使VD稳定性下降。326. 处方中基质或赋形剂的影响l聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月l聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解l硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加
9、，分解速度加快。33润滑剂pH每小时产生的水杨 酸mg数硬脂酸 滑石粉 硬脂酸钙 硬脂酸镁2.62 2.71 5.75 4.140.133 0.133 0.986 1.31430 时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响34影响药物制剂稳定性的处方因素表面活性剂离子强度（）溶剂广义酸碱催化pH（一 ）处 方因 素处方中的辅料lgklgk0ZA ZB 0ZA ZB 0ZA ZB 035二、外界因素对药物制剂稳定性的影 响及解决方法 外界因素温度 光线 空气（氧） 金属离子 湿度和水分包装材料各种降解途径（如 水解、氧化等）易氧化物固体药物稳定性各种产品36（1）温度的影响Vant Hoff规则 ，温度
10、每升高10 ，反应速度约 增加24倍。温度对于反应速度 常数的影响， Arrhenius方程372. 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 （熟练掌握：根据Arrhenius方程计算活化能E） lnA38具体实验方法设计好实 验温度与 取样时间样品放入 不同温度 恒温水浴定时取样 测浓度或 含量求各T下 不同t时 药物浓度C对t作图 得反应级 数由斜率求 各温度速 度常数求出活化 能E39 例题：某药物制剂，在40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表.将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：
11、lg k=-4765.98/T+10.64求：25时的k值和t0.9由Arrhenius方程计算活化能E (熟练掌握，p73)40t/1/T103k105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.24841将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归 方程： lg k=-4765.98/T+10.64 E= - (4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol) =91.31(kJ/mol) 求25时的k lgk=-4765.98/298+10.64 k25=4
12、.43410-6h-1t0.9= 年lgk= -(E/2.303RT)+lgA42（1）温度的影响解决方法 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。 对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型 生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同 时产品要低温贮存。 43（2）光线的影响光是辐射能,可催化某些药物分子降解,其速度与 系统温度无关。易被光降解的物质叫光敏感物质 。 硝普钠：强效速效降压药，2%水溶液用100 或115 灭菌20 min，稳定，对光极为敏感， 阳光下照射10 min分解15.5%，颜色开始变化 ，同时pH，室内光线条件下，本品半衰期
13、为4 h。44氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松 、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等光敏感药物酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。解决方法:避光操作，特殊包装棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸45（3）空气（氧）的影响大气中的氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定溶解度。药物容器空间空气中。解决方法:惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂液体制剂：溶液中和容器空间充分通惰性气体固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装46抗氧剂（antioxidants)强还原剂 逐渐被消耗 多水溶性阻化剂 本身不消耗 油溶性 一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为 协同剂(synergists)，
14、如枸橼酸、酒石酸、磷酸使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用47抗氧剂分子式（结构式）常用浓度/%水溶性抗氧剂亚硫酸钠Na2SO3(碱性环境)0.10.2亚硫酸氢钠NaHSO3(酸性环境)0.10.2焦亚硫酸钠Na2S2O5 (酸性环境)0.10.2甲醛合亚硫酸 氢钠HCHONaHSO3 (酸性环 境)0.1硫代硫酸钠Na2S2O3(碱性环境)0.1常用抗氧剂48维生素C0.2半胱氨酸HSCH2- CH(NH2)COOH0.000150.05蛋氨酸CH3-S-(CH2)- CH(NH2)COOH0.050.1硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油HS-CH-CH
15、OH- CH2OH0.005油溶性抗氧剂叔丁基对羟基 茴香 醚(BHA)0.0050.02 49（4）金属离子的影响来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等机理：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度 解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸、EDTA等附加剂。阿司匹林片剂的制备50（5）湿度和水分的影响水分是化学反应的媒介，微量水分可加速 药物的水解、氧化来源：原辅料、空气、用具51（5）湿度和水分的影响l药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。lCRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度l例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为47%，如在相对湿度（RH%）75%条件，放置24h，可水解约20%，同时粉末溶化。52解决方法l控制环境湿度l控制药物水分含量l采用防潮包装l加入吸湿剂53（6）包装材料的影响 意义：包装材料长期与药物接触，影响大 种类： 玻璃、塑料、橡胶、金属等 指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性 解决方法：选择适当包装材料 54总结：影响药物制剂稳定性的外界因素金属离子空气湿度与水分光线温度外界 因素包装材料微生物55药物制剂稳定化的其他方法（一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型 l水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。l供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖
