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1、第三章 药物控制释放机制1 1）扩散控释机制）扩散控释机制2 2）渗透泵控释机制）渗透泵控释机制3 3）溶出控释机制）溶出控释机制4 4）生物粘附控释机制）生物粘附控释机制5 5）化学反应控制机制）化学反应控制机制6 6）膨胀控释机制）膨胀控释机制7 7）降解控释机制）降解控释机制1 1）扩散控释机制）扩散控释机制l lD Dmm= D= Do oe e(-E/RT) (-E/RT) D Dm m ：扩散系数扩散系数D Do o：锁固：锁固因子因子E E：活化能活化能R R：常数常数T T：温度温度l lD Dmm与下列因素有关：与下列因素有关：高分子链长、交联度、密度、功能团大小、高分子链长
2、、交联度、密度、功能团大小、填充剂含量、小分子扩散等。填充剂含量、小分子扩散等。图图3-1 3-1 膜控释制剂示意图膜控释制剂示意图缺点：缺点：有崩解释放危险有崩解释放危险药物载体：药物载体：聚乙烯醋酸乙烯酯（聚乙烯醋酸乙烯酯（EVAEVA）：药物的渗出速度：药物的渗出速度 2 2）渗透泵控释机制：）渗透泵控释机制：K K：透过速度常数透过速度常数A A：药物释药物释放面积放面积L L：药物载体的厚度药物载体的厚度P PS S：饱和溶液渗透压饱和溶液渗透压C C：常数常数图图3-2 3-2 微孔控制释药示意图微孔控制释药示意图可通过加入可通过加入NaClNaCl、KClKCl、葡萄糖等提高渗透
3、压葡萄糖等提高渗透压药物载体：药物载体：有机硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲有机硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯（酯（PMAAPMAA）、）、聚丙烯酸（聚丙烯酸（PAAPAA）、）、纤维素纤维素衍生物等衍生物等3 3）溶出控释机制）溶出控释机制图图3-3 3-3 基体式药物释放制剂基体式药物释放制剂K KD D：溶解速度常数；溶解速度常数；V V：介质体积；介质体积；C CS S：饱和药物浓度；饱和药物浓度；C C：瞬时药物浓度瞬时药物浓度药物不会崩解释放且简单药物不会崩解释放且简单但药释速度会随时间而减小但药释速度会随时间而减小药物载体：药物载体：硅橡胶、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纤维硅橡胶、
4、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纤维素、聚乙烯醇（素、聚乙烯醇（PVAPVA）、）、聚苯乙烯等聚苯乙烯等优点：优点：4 4）生物粘附控释机制）生物粘附控释机制药物通过粘附在脑粘膜、胃壁、肠壁、鼻粘膜药物通过粘附在脑粘膜、胃壁、肠壁、鼻粘膜、皮肤等，粘附力随高聚物的遇水、皮肤等，粘附力随高聚物的遇水( (变粘变粘) )，静，静电作用和结合于细胞表面部位的变化，可达到电作用和结合于细胞表面部位的变化，可达到控制释放效果。控制释放效果。经皮释放，皮肤的角质层具有控制释放功能经皮释放，皮肤的角质层具有控制释放功能24h24h48h48h只让只让5 51010药物得到释放。药物得到释放。如：如：5 5）化学反应控
5、制机制）化学反应控制机制图图3-4 3-4 高分子药物示意图高分子药物示意图特点：特点：（1） 高分子基体用量少高分子基体用量少（2 2）含药量较高（）含药量较高（80%80%）羟丙基纤维素、聚乙烯醇（羟丙基纤维素、聚乙烯醇（PVAPVA）、）、海藻酸海藻酸钠、甲基纤维素、聚丙烯酸等钠、甲基纤维素、聚丙烯酸等6 6）膨胀控释机制（类似于溶出控释机制）膨胀控释机制（类似于溶出控释机制）药物载体：药物载体：7 7）降解控释机制）降解控释机制与与高分子载体的降解机制和速度有关高分子载体的降解机制和速度有关药物载体：可降解性高分子材料药物载体：可降解性高分子材料特点：特点：通过高分子材料的降解可控制药
6、物通过高分子材料的降解可控制药物 的释放速度的释放速度第四章 纳米药物与制剂l l纳米粒子（纳米粒子（NanoparticleNanoparticle）：）：也叫超微颗粒也叫超微颗粒l l1 1100 nm 100 nm 粒子或微小结构，处于原子簇和宏粒子或微小结构，处于原子簇和宏 观物体交界的过渡区域。观物体交界的过渡区域。l l性质：表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道性质：表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道 效应效应4.1 4.1 纳米药学的产生与发展纳米药学的产生与发展新兴交叉学科新兴交叉学科纳米医学纳米医学纳米药物：纳米药物：纳米复合材料或纳米组装体系纳米复合材料或纳米组装体系基本内涵
7、：基本内涵：以纳米颗粒以及它们组成的纳米以纳米颗粒以及它们组成的纳米丝、管、囊为基本单元在一维、二维和三维丝、管、囊为基本单元在一维、二维和三维空间组装排列或具有纳米结构的体系空间组装排列或具有纳米结构的体系美国、日本、德国美国、日本、德国-21-21世纪科研重点发展项目。世纪科研重点发展项目。美国近美国近8080纳米技术专利纳米技术专利与医药有关与医药有关美国美国FDAFDA已批准几种抗癌纳米药物制剂进入市场已批准几种抗癌纳米药物制剂进入市场如：阿酶素纳米脂质体制剂于如：阿酶素纳米脂质体制剂于20002000年进入市场。年进入市场。纳米载药系统纳米载药系统研究热点（已有研究热点（已有2020
8、年）年）“ “广谱速效纳米抗菌颗粒广谱速效纳米抗菌颗粒” ”创伤贴、溃疡贴、创伤贴、溃疡贴、烧烫伤敷料烧烫伤敷料进入规模化生产进入规模化生产“ “纳米中药纳米中药” ”技术已申请专利技术已申请专利纳米技术纳米技术医学领域广泛的应用前景医学领域广泛的应用前景国内：国内： 纳米载体尺寸小，可进入毛细血管，纳米载体尺寸小，可进入毛细血管，胞饮方式吸收胞饮方式吸收 纳米载体比表面高纳米载体比表面高药物增溶药物增溶 延长药物半衰期延长药物半衰期 解决口服易水解药物的给药途径解决口服易水解药物的给药途径 制备成靶向定位系统制备成靶向定位系统 消除生物屏障对药物作用限制消除生物屏障对药物作用限制如：如：血脑
9、屏障、血眼屏障、细胞生物膜屏障血脑屏障、血眼屏障、细胞生物膜屏障4.2 4.2 纳米载药系统特点纳米载药系统特点: :4.3 纳米药物的种类纳米药物纳米药物纳米载体药物纳米载体药物纳米颗粒型单纯药物纳米颗粒型单纯药物l l 较高的载药量较高的载药量3030l l 较高的包封率较高的包封率8080l l 制备和纯化方法简便，易于扩大生产制备和纯化方法简便，易于扩大生产l l 载体材料可生物降解，低毒或无毒载体材料可生物降解，低毒或无毒l l 适当的粒径与粒形适当的粒径与粒形l l 较长的体内循环时间较长的体内循环时间4.3.1 4.3.1 理想的纳米药物应该具备：理想的纳米药物应该具备： 简单纳
10、米药物简单纳米药物裸纳米粒子裸纳米粒子适于口服、注射给药途径，提高吸收和靶向适于口服、注射给药途径，提高吸收和靶向性。性。4.3.2 4.3.2 纳米药物的分类：纳米药物的分类： 纳米囊和纳米球纳米囊和纳米球纳米粒纳米粒粒径粒径100 nm100 nm载体：载体：PLA PLA ，PLGA PLGA ，ChitosanChitosan ，gelatingelatin等等，包载，包载 亲水性或疏水性药物。亲水性或疏水性药物。 适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以 及非降解性材料制备的口服给药。及非降解性材料制备的口服给药。 纳米脂质体（纳米脂质体（lipo
11、someliposome）粒径粒径100 nm 100 nm ，由磷脂及附加剂制备由磷脂及附加剂制备亲脂部分：脂肪酸基亲脂部分：脂肪酸基亲水部分：含羟基的含氮化合物亲水部分：含羟基的含氮化合物PEGPEG表面修饰：表面修饰：延长循环，立体稳定。延长循环，立体稳定。 特点：特点：适于静脉注射，口服及透皮给药途径适于静脉注射，口服及透皮给药途径水溶性药物脂溶性药物磷脂双分子层SLNSLN：由多种类脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂由多种类脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂等）形成的固体颗粒，又称类脂纳米粒。等）形成的固体颗粒，又称类脂纳米粒。成分：成分：脂类（熔点高，常温固态）脂类（熔点高，常温固态）乳化剂及
12、共乳化剂乳化剂及共乳化剂水水制备方法：制备方法： 高速热匀浆法；高压冷匀浆法高速热匀浆法；高压冷匀浆法溶剂乳化溶剂乳化 / / 蒸发法；微乳稀释法蒸发法；微乳稀释法 固体脂质纳米粒（固体脂质纳米粒（Solid Lipid Solid Lipid NanoparticlesNanoparticles , SLN , SLN）优点：优点：（1 1）性质稳定，制备简单，可进行大规模化）性质稳定，制备简单，可进行大规模化 生产生产, , 具有一定缓释作用。具有一定缓释作用。（2 2）适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素）适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素的包裹。的包裹。（3 3）可静脉注射或局部给药，靶
13、向定位，控）可静脉注射或局部给药，靶向定位，控释作用。释作用。缺点缺点：（1 1）载药量低，贮存不稳定，如：凝胶化、）载药量低，贮存不稳定，如：凝胶化、粒径增大、药物泄漏等）粒径增大、药物泄漏等）（2 2）存在多种胶体结构）存在多种胶体结构（3 3）呈现爆发释放模式）呈现爆发释放模式 聚合物胶束聚合物胶束嵌段或接枝聚合物（亲水性嵌段或接枝聚合物（亲水性疏水性）自组疏水性）自组装形成纳米胶束，增溶和包裹药物。装形成纳米胶束，增溶和包裹药物。如如：PLA-PEGPLA-PEG，以及壳聚糖衍生物等聚合以及壳聚糖衍生物等聚合物胶束。物胶束。特点：特点：适合携带不同性质药物适合携带不同性质药物温度控制温
14、度控制PHPH控制控制磁性控制等磁性控制等 智能化纳米药物传输系统智能化纳米药物传输系统运用纳米技术制造粒径运用纳米技术制造粒径100 nm 100 nm 的中药有效成的中药有效成分、有效部位、原药及复方制剂。分、有效部位、原药及复方制剂。如：如：19981998年，华中科技大学徐碧辉等发现：年，华中科技大学徐碧辉等发现：中药牛黄中药牛黄加工至纳米级水平时，具有惊人的理加工至纳米级水平时，具有惊人的理化性质及疗效，且具极强的靶向作用。化性质及疗效，且具极强的靶向作用。 纳米中药纳米中药中药现代化技术中药现代化技术4.44.4 纳米药物胶囊材料及载体材料纳米药物胶囊材料及载体材料生物降解性和生物
15、相容性生物降解性和生物相容性性质稳定，无毒、无刺激性性质稳定，无毒、无刺激性不影响药理作用及含量不影响药理作用及含量合适的释药速率合适的释药速率具有一定强度、稳定性和可塑性具有一定强度、稳定性和可塑性可进行化学修饰可进行化学修饰（1 1）要求：）要求：天然、半合成、人工合成高分子材料天然、半合成、人工合成高分子材料（同第三章）（同第三章）（2 2）包括：）包括：（3 3）举例：）举例：天然高分子：天然高分子：海藻酸盐、环糊精海藻酸盐、环糊精合成高分子：合成高分子：树枝状大分子（树枝状大分子（DendrimerDendrimer) )4.4.1 海藻酸盐（Alginic acid）图图4-1 4
16、-1 海藻酸钙凝胶粒的制备示意图海藻酸钙凝胶粒的制备示意图特点：（1）能与二价金属离子（Ca2+)形成配合物凝胶（2）稳定存在，很好的生物相容性和黏膜靶向性（3）制备方法温和（4）可通过pH控制释放速度（同壳聚糖），具有小肠靶向性成球后在药液中溶胀成球后在药液中溶胀 与海藻酸钠溶液混合直接包入与海藻酸钠溶液混合直接包入载药途径：载药途径：4.4.2 环糊精（Cyclodextran， CD)1 1） , , , , 环糊精环糊精：分别分别由由6 6，7 7，8 8个葡萄糖分子构成个葡萄糖分子构成； 环糊精最为常用环糊精最为常用；孔隙径：孔隙径：0 0.6 -1 nm.6 -1 nm3 3） 环糊精
