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1、免疫耐受第十八章第十八章( Immunological tolerance, I T )( Immunological tolerance, I T )第一课件网在线 www.1kejain.co mAg2 T、B不活化，I R ( - ) 耐受无效应物 不排斥Ag2(耐受原)Ag1 Ag1 T T、B B细胞活化，细胞活化，I R ( + ) I R ( + ) 免疫效应物免疫效应物 排斥排斥Ag1(Ag1(免疫原免疫原) )机 体机 体皖南医学院微生物学与免疫学教研室免疫耐受概念 T T或或B B细胞对细胞对特异性特异性抗原的无应答状态抗原的无应答状态无效应的无效应的 非特异非特异性性 免
2、疫缺陷免疫缺陷 特异性特异性 ( (天然，先天天然，先天/ /后天获得性后天获得性) )免疫应答免疫应答 无应答无应答 免疫抑制免疫抑制( (人工，药物人工，药物/ /射线射线) ) 皖南医学院微生物学与免疫学教研室第一节 免疫耐受的形成及表现（一）胚胎/新生期的免疫耐受 天然耐受现象（胚胎期嵌合体形成中的耐受） ： 1945年 Owen的观察一、免疫耐受的表现一、免疫耐受的表现与接触耐受原的时期相关，与接触耐受原的时期相关，越早越稳定越早越稳定皖南医学院微生物学与免疫学教研室异卵双胎小牛，胎盘血管融合 红细胞嵌合体 出生后皮肤移植不排斥Owen的观察皖南医学院微生物学与免疫学教研室 在胚胎期
3、人工诱导的免疫耐受实验：1953年Medawar 皖南医学院微生物学与免疫学教研室皖南医学院微生物学与免疫学教研室结论: 处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗 原(自身或同种异型)可诱导免疫耐受。 机制： 胚胎期免疫系统尚未发育成熟，抗原 异物的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆 被排除，从而产生免疫耐受。 此期所形成的耐受具有特异性、持久性皖南医学院微生物学与免疫学教研室（二）后天接触抗原导致的免疫耐受实验：1962年Dressere 用去凝聚的可溶性蛋白 在成年动物诱导免疫耐受获得成功1964年Mitchison用牛血清蛋白(BSA)各种剂量 反复注射成年小鼠，在某些剂量范围内无抗体生成 结论：结
4、论：成年期也可诱导免疫耐受成年期也可诱导免疫耐受但但较胚胎较胚胎/ /新生期困难新生期困难皖南医学院微生物学与免疫学教研室二、诱导免疫耐受形成的条件1、抗原剂量：Mitchison的实验, BSA剂量在10 - 8M -10 710 - 6 M- 10 - 5 M 耐受 有应答,抗体生成 耐受qq 抗原因素抗原因素 皖南医学院微生物学与免疫学教研室皖南医学院微生物学与免疫学教研室v 低带耐受TDAg量过低不足以诱导有效应答而引起T细胞耐受APC的MHC-Ag肽须达10-100以上才能有效提呈并激活T(单一的TCR结合产生的活化信号不足以活化T细胞)vv 高带耐受高带耐受TDAg/TIAgTDA
5、g/TIAg量过高量过高诱导应答细胞凋亡或诱导应答细胞凋亡或TrTr活化而致活化而致T / BT / B耐受耐受第一课件网在线 www.1kejain.co m皖南医学院微生物学与免疫学教研室n低剂量 低带耐受 仅使T细胞耐受n高剂量 高带耐受 T、B细胞均致耐受nTI-Ag 需高剂量才能诱导耐受；nTD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。皖南医学院微生物学与免疫学教研室皖南医学院微生物学与免疫学教研室T细胞和B细胞耐受特点比较T 细细 胞B 细细 胞抗 原TDAg 剂剂量高 / 低TI Ag 剂剂量高诱导诱导 期短 12天长长 数十天维维持时间时间长长，数月短，数周耐受形成易难难皖南医学院微生
6、物学与免疫学教研室2、抗原类型Dressere 试验牛血清蛋白(BSA)高速离心 BSA 单体BSA 小鼠 形成耐受 去除聚体 小分子可溶性蛋白单体小分子可溶性蛋白单体不易被不易被APCAPC摄取提呈摄取提呈 , ,易致耐受易致耐受皖南医学院微生物学与免疫学教研室3、抗原免疫途径门静脉注射抗原 腹腔注射 皮下注射最易致耐受( 因肝脏解聚抗原 )口服抗原口服抗原形成形成局部局部粘膜免疫粘膜免疫SIgASIgA，但致但致全身耐受全身耐受- - 耐受分离耐受分离 ( (split tolerance)split tolerance)皖南医学院微生物学与免疫学教研室4、抗原表位特点某些抗原表位Ts活化
7、诱导耐受如：鸡卵溶菌酶(HEL)免疫H-2b小鼠 形成耐受 若去除其N端三个AA（即活化Ts 的表位）耐受解除 5、抗原变异与耐受抗原变异与耐受病原体因变异而产生模拟抗原病原体因变异而产生模拟抗原虽能结合抗原受体，但不产生活化信号虽能结合抗原受体，但不产生活化信号皖南医学院微生物学与免疫学教研室q 机体因素 年龄：胚胎期 新生期 成年期与免疫系统的发育成熟度有关 遗传遗传因素：因素：小鼠：胚胎期小鼠：胚胎期 或或 新生期新生期 可致耐可致耐灵长类、有蹄类：胚胎期才可致耐灵长类、有蹄类：胚胎期才可致耐皖南医学院微生物学与免疫学教研室状态实验：成年动物如用铅板保护骨髓，照射破坏外周成熟免疫细胞，可
8、象新生期一样诱 导耐受 免疫抑制与抗原联合应用，(放射线照射、抗淋巴细胞抗体，环孢素A等)可诱发 成年耐受第一课件网在线 www.1kejain.co m皖南医学院微生物学与免疫学教研室第二节 免疫耐受机制一、中枢耐受概念在胚胎期及出生后在T与B细胞发育过程中 ，遇自身抗原所形成的耐受。即 自身耐受。 中枢耐受中枢耐受 外周耐受外周耐受皖南医学院微生物学与免疫学教研室v B细胞的克隆消除v T细胞的阴性选择机制：机制：克隆消除克隆消除（胚胎期胚胎期/ /出生后未成熟出生后未成熟T/BT/B）组织细胞共同的自身抗原表达于基质细组织细胞共同的自身抗原表达于基质细 胞诱导胸腺和骨髓中的胞诱导胸腺和骨
9、髓中的克隆消除克隆消除表达表达mIgMmIgM的未成熟的未成熟B B在骨髓及末梢在骨髓及末梢 与自身抗原与自身抗原高高亲和力结合而被消除亲和力结合而被消除皖南医学院微生物学与免疫学教研室胸腺微环境中，分化胸腺微环境中，分化T T的的TCRTCR与微环境基质细胞表达的自身抗与微环境基质细胞表达的自身抗 原肽原肽- -MHCMHC分子复合物呈分子复合物呈高高亲和力的亲和力的T T细胞凋亡细胞凋亡皖南医学院微生物学与免疫学教研室1 1、普遍存在的、普遍存在的自身抗原必须表达于胸腺自身抗原必须表达于胸腺/ /骨骨 髓基质细胞髓基质细胞 vv 组织特异性抗原不进中枢器官 组织特异性抗原不进中枢器官vv
10、基质细胞缺陷基质细胞缺陷/ /无能无能 均易 均易致自身免疫病。致自身免疫病。影响中枢克隆消除的因素：影响中枢克隆消除的因素：皖南医学院微生物学与免疫学教研室3、只有与自身抗原高亲和力的细胞克隆才能 被消除低亲和力的T/B细胞克隆仍能进入外周2 2、克隆消除的细胞凋亡机制必须正常、克隆消除的细胞凋亡机制必须正常FasFas/ /FasLFasL基因基因突变，不能表达突变，不能表达FasFas/ /FasLFasL皖南医学院微生物学与免疫学教研室二、外周耐受概念成熟T、B细胞遇自身或外来抗原不产生正免疫应答机制机制对自身或外来抗原耐受的机制不同对自身或外来抗原耐受的机制不同克隆清除及克隆清除及免
11、疫忽视免疫忽视 克隆无能克隆无能及不活化及不活化 TrTr的作用的作用 细胞因子作用细胞因子作用 信号转导障碍信号转导障碍皖南医学院微生物学与免疫学教研室q 克隆清除及免疫忽视 针对组织特异针对组织特异自身抗原自身抗原的的T T细胞细胞 高亲和力高亲和力TCRTCR及高浓度自身抗原及高浓度自身抗原克隆清除克隆清除 低亲和力低亲和力TCRTCR或低浓度自身抗原或低浓度自身抗原不足以活化初始不足以活化初始T T细胞细胞 免疫忽视免疫忽视自身反应性自身反应性T/BT/B细胞与相应组织特异抗原细胞与相应组织特异抗原并存，不引起自身免疫。并存，不引起自身免疫。皖南医学院微生物学与免疫学教研室免疫忽视免疫
12、忽视动物模型动物模型小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎( (EAE) EAE) 是由是由Th1 Th1 对对自身碱性髓鞘蛋白自身碱性髓鞘蛋白( (MBP)MBP) 应答诱导应答诱导 的中枢神经组织的迟发性超敏反应（的中枢神经组织的迟发性超敏反应（DTHDTH） 碱性髓鞘蛋白碱性髓鞘蛋白MBPMBP为神经组织特异抗原为神经组织特异抗原隐蔽抗原隐蔽抗原，正常小鼠处于对其耐受状态正常小鼠处于对其耐受状态但免疫忽视可因抗原量增多但免疫忽视可因抗原量增多 ( (如病原体等如病原体等 交叉抗原出现或组织损伤时自身抗原增多交叉抗原出现或组织损伤时自身抗原增多 ) )而被而被 打破，发生
13、自身免疫病。打破，发生自身免疫病。皖南医学院微生物学与免疫学教研室 人工建立对MBP特异识别的TCR转基因小鼠体内有大量MBP特异性T细胞，但不发生EAE 因外周MBP抗原浓度低，中枢神经组织MBP浓度高但初始T细胞缺少粘附分子，不能进入中枢神经组织，不足以被活化- 免疫忽视 MBP+MBP+弗氏完全佐剂注入小鼠，则诱发弗氏完全佐剂注入小鼠，则诱发EAEEAE因外周因外周MBPMBP抗原浓度增高，初始抗原浓度增高，初始T T细胞活化细胞活化VCAMVCAM（血管血管 内皮细胞粘附分子）等表达增多活化内皮细胞粘附分子）等表达增多活化T T细胞能穿过血脑屏细胞能穿过血脑屏 障，进入中枢神经组织障，
14、进入中枢神经组织 致致EAE -EAE -自身免疫自身免疫皖南医学院微生物学与免疫学教研室免疫忽视的机理 组织特异性抗原浓度低，不足以活化初始T 免疫隔离组织，初始T细胞不能进入但免疫忽视可被打破：但免疫忽视可被打破：感染：病原体与自身抗原的分子模拟作用感染：病原体与自身抗原的分子模拟作用( (异嗜性抗原异嗜性抗原) )外伤：组织特异性抗原暴露增多外伤：组织特异性抗原暴露增多相继相继APCAPC活化、粘附分子表达增多，活化活化、粘附分子表达增多，活化初始初始T T，效应效应TH1TH1穿过隔离屏障致自身免疫病穿过隔离屏障致自身免疫病 。随感染控制，免疫忽视可望恢复。随感染控制，免疫忽视可望恢复
15、。皖南医学院微生物学与免疫学教研室q 克隆无能 及不活化克隆无能指成熟的自身反应性T/B细胞 遇外周特异性抗原时，表现为不活化状态克隆无能的细胞部分凋亡，部分可长期存活 是导致自身免疫病的潜在因素第一课件网在线 www.1kejain.co m皖南医学院微生物学与免疫学教研室克隆无能原因 不能形成MHC-抗原肽复合物某些组织细胞不表达MHC-分子 缺乏第二活化信号不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC - 分子，不产生 IL-12正常组织细胞不表达B7、CD40等(炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)皖南医学院微生物学与免疫学教研室实验: Medawar耐受小鼠的淋巴细胞 正常小鼠 获得相同耐受性, 移植皮肤也可存活去除耐受小鼠的T，再转输
