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1、验证管理与设备验证吴 军 E-mail: QQ:732050423 2008.12.1内容提示n验证在我们的日常生活中应用n验证的概念n为什么要验证n验证的目的nGMP（98）对验证的要求n验证的步骤n验证方法的分类与选择n验证的管理n验证检查的方法与缺陷分析n验证文件的要求n验证主计划2验证在我们的日常生活中应用n购买手机n够买之前你要做什么？n购买的时候你要做什么？n购买以后你要做什么？3在买手机的时候的活动n购买之前（DQ：设计确认）：n选型（功能、质量、外观、价位、品牌等 ）n经销商的选择（信誉、方便性、可选性、 折扣等）n采购计划和质量标准4在买手机的时候的活动n购买时（IQ：安装确
2、认）：n检查外包装是否开封、包装完好性？n实物检查，核对型号、外观检查？n附件复核（配件、电池、耳机、赠品的数 量、型号、质量核实）n说明书、保修卡的合适5在买手机的时候的活动n购买时 （OQ：运行确认） （插卡、装电池 ）n屏幕显示n操作键测试n菜单功能检查（设置）n软件版本、手机状态确认n网络连接n通话测试n短信测试6在买手机的时候的活动n在购买手机后（PQ：性能确认） （使 用中）n电池使用情况n通话质量n使用功能n手机稳定性7什么是验证？证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。8为什么要进行验证？n大多数过程不能100加以证实；n大多数
3、产品不能100进行测试；n工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以 使得产 品能够有效符合其一切品质特性及计规范要求；n保证优质产品，降低废品率，在药品制造过程出错时能够找出其故障原因进行解决。9验证的目的通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目 的：n规范要求n提供高度的质量保证n生产过程的稳定性、可靠性n一种符合其预期规格和品质属性的产品符合法规保证产品质量费用节省/保证设备性能10验证带来的好处n提高生产率n降低产品不合格率n减少返工n减少生产过场中的检验工作n减少成品的检验工作n降低客户投诉的发生11验证带来的好处n工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查n工艺生产技术能被更快转借n生产和检验
4、设备维修保养较为方便n提高人员对过程的了解程度n产品质量得到有效控制12* 5701 企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。 * 5702 药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。 * 5703 关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。 GMP对验证的有关要求？13* 5801 生产一定周期后，应进行再验证。 * 5901 验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作 负责人审核、批准。6001验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档 保存，
5、验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和 建议、批准人等。 GMP对验证的有关要求？14符合验证定义要求需要什么？n文件依据验证主计划/验证方案/验证报告n工艺过程持续稳定的高度保证进行各项参数的反复测试n符合预定规格/质量属性验证主计划/验证方案中设定的可接受标准设计规格/操作参数/产品标准规格15验证的步骤n验证主计划n验证方案n验证过程的实施n验证报告n验证工作的批准（质量保证部门批准） 16GAMP 4 的V 模式用户要求和标准功能标准硬件设计标准软件设计标准开发系统系统可接受测试硬件可接受测试软件测试系统回顾及验证报告 用户测试用户要求和标准用户及供应商测试功能标准用户及供应商测试硬
6、件供应商软件测试17URSHVAC /FDSDQIQ/OQClean room /FDSDQIQPQVMP净化系统的验证过程18验证范围n根据药品及制造过程所需要的控制范围；n设施、设备n环境n维护这些都需要合格的验证19需要那些验证？n制造设备n与产品接触的设备；n要求进行广泛的IQ/OQ确认的。n公用系统n建筑物和非产品接触的设施；n所需IQ/OQ确认程度略低。20需要那些验证？n与产品直接接触的n压缩空气、纯蒸气、水n直接影响工艺的n蒸气加热与冷却夹套21需要那些验证?n与产品直接接触nIQ必须进行：n整体系统n纯水系统、洁净压缩空气系统n延伸系统n管道、控制系统nOQ必须进行：n在设备
7、使用点上的供给质量n如：体积、压力、流量、温度、露点、干燥分馏 、化学性质、微生物水平、微粒数等。22需要进行那些验证？n环境n受控的环境n制定不同的环境等级n关键的控制参数n温度/湿度n气流、换气次数、压差n高效过滤：微粒数量、微生物限度n清洁剂、消毒剂的效果23需要进行那些验证？n维护n对关键人员的培训n清洁程序和维护的SOP，应包括：n规定时间间隔n明确的操作说明n文件的要求n必要的清洁维护操作n微生物的控制24常用的验证项目n设备验证n工艺验证n清洁验证n检验方法验证n计算机验证25验证的分类验证策略前验证（预验证）同步验证回顾性验证再验证（强制性、改变性、定期性验证）初次验证验证时机
8、26验证方法的适用性选择 前验证定义：正式投产前的质量活动，系指在新工艺、 新产品、新处方、新设备在正式投入生产使 用前，必须完成并达到设定要求的验证。 新产品、新工艺、新设备等； 主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如 灭菌、无菌灌封等）变更必须采用前验证。27验证方法的适用性选择 同步验证定义：指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。用 实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证 明该工艺达到预期的要求。 特殊监控条件下的试生产。 对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。 采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法，其灵 敏度、选择性等较好；生产及监控条件比较成熟，取样
9、计划 完善；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握 28验证方法的适用性选择 回顾性验证定义：指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正 常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。 以积累的生产、检验和其它有关历史资料为依据，回顾、分析工 艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。 回顾性验证应具备的条件：足够连续合格批次的生产数据，批次 数一般具有20个以上样本数； 有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完 整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的说明； 有关的工艺变量是标准的，如原料标准、洁净区级别、分析方法 、微生物控制等始终处于控制状态。29验证方法的适用性选择选择
10、的原则 法规的符合性 设备的稳定性及可靠性 产品的质量特性 控制的准确性 质量风险 验证的成本30验证方法的选择（一知名企业要求）验证 的 类型验证 的策略产品转 移现有产品变更 （轻微）变更 （重要）预验证最佳最佳不适用过于严厉 的最佳选 择最佳同步 验证推荐适用在一定条 件可接受如果变更 很小，且 不影响关 键素性，可以使用 极力推荐回顾性 验证不适用不适用不强烈 推荐否否31验 证 的 生 命 周 期界定工艺过程/ 设备制订程序/ 标准编写验证草案 (IQ/OQ)验证实施 (执行草案)收集/分析 数据编写验证 报告审核/ 批准 报告变更控制验证总计划实验室方法 验证不断进行 复查32已验
11、证后状态的保持n预防性维护保养n校验n变更控制n工艺情况控制n产品年度回顾n再验证33已验证后状态的保持n预防性维护保养n保持持续符合初试验证状态n保持设备不断正常运行n在GMP中有要求n预防性维修不同于修理和更改34已验证后状态的保持n预防性维护保养n频率n维修通知n预防维修程序n维修工程师的培训n认可的零件、部件清单/接触产品的润滑剂n成文的记录n故障通知程序35已验证后状态的保持n预防性维护保养n必须按预防维修计划执行n保证维护保养都使用认可的替换零部件进 行n在变更控制程序之内进行n设备的性能变化情况用文件记录n校验有时是在预防性维护保养程序的一部 分工作内容36已验证后状态的保持n校
12、验n保证工艺连续控制n保证监控数据和报告的准确n为药品安全、制造加工和员工的安全所必 要的技术条件n在GMP有明确要求37已验证后状态的保持n校验n频率n校验计划n校验人员的培训与资格确认n储存和使用要求的标准n成文存档的要求n失效、失准的通知n保证仪器的精度在公差范围之内n保证现行工艺的控制38已验证后状态的保持n校验和运行n在每次运行之前，应确认所有加工和仪器 的校验状况n损坏、拆卸或加工过程缺陷可能影响校验 ，应按照需要做出报告，如需要则重新校 验n如果设备或仪器已超出校验有限期时，不 得进行加工或测试39已验证后状态的保持n变更控制n变更文件为了：n工艺的改进n修理或替换n预防性维护n
13、目的是保持已验证的状态n通过复核和审批来确认所做的变更（QA）40已验证后状态的保持n变更控制n变更的基本原理n为认可变更而必须进行的测试n变更文件的编制n测试结果n保证文件的实时性n变更的时间与工作计划n批准变更的实施/结果41已验证后状态的保持n工艺过程监控/产品年度回顾n保证工艺连续控制n保证能观察趋势变化nGMP、TQM、ISO9001和持续改进的要 求42已验证后状态的保持n工艺过程监控/产品年度回顾n频率n工作计划n成文的记录要求43再验证n再验证计划- 应制定年度的再验证计划，计划包括需再验证的设备/工艺 /系统的清单和概述，组织机构，时间安排，文件要求- 再验证计划必须得到批准
14、44再验证的类型与方法n再验证发起的理由：n变更性再验证n定期实施的重新验证n系统回顾，发现恶化趋势时n验证评审（法规变化、行业技术发展、企业自身 发展)n再验证的方法n重新实施验证（全部或补充）n回顾性验证45再验证n再验证方案 再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估 再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证 设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情况等再决定验证方案 再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求46已验证后状态的保持n再验证n可能的频度n以变更为基础的程序n以年度回顾为基础的程序n目的是再确认初始的验证结果47已验证后状态的保持n再验证n文
15、件复查，按照设备和系统n变更控制的记录n预防性维护保养记录n校验记录n产品的年度回顾n验证程序和验证发展的趋势评估n整体或局部对验证研究的重估48已验证后状态的保持n再验证周期确定n设备/公用系统n 定期 (一般为一年)通过预防维修记录、设备运行记录、QC校验结果( 公用系统)及产品年度回顾来评价设备是否仍处于原验证状态。如发生 异常情况，应对设备实施再验证。n生产工艺n产品年度回顾的方式对现行的生产工艺的可行性及有效性进行评估， 三年进行一次产品验证评估，对生产工艺产生疑问时，应进行工艺再 验证。n清洁程序n CIP 清洁程序 5 年重新进行一次再验证，手工清洁程序 3 年重新进行 一次再验
16、证。n检验方法n 定期(一般为一年)对检验方法获得的结果作趋势分析，如发现系统误 差或对一 些数据产生怀疑时，应实施再验证49验证委员会/领导小组 主任 （质量总监）工程部、质量部、生产车间质量部、生产车间、工程部工程部、质量部中试室、质量部、生产车间中试室、质量部、生产车间验证管理控制系统验证的组织机构设施、设备验证清洁、消毒验证计量器具校验验证工艺验证产品验证50验证领导小组验证小组公用系统设备验证小 组工艺验证小组检验方法验证小组清洁验证小组领导领导小组长验证小组长验证管理员验证的组织及程序验证的组织机构51验证的实施程序成立验证机构 验证计划 验证方案的起草 方案审核、批准 成立验证机构 验证实施 验证记录分析、 评价 验证资料整理归 档 验证报告 验证证书52影响生产过程的各种因素公用工程实施环境设备自动控制材料人员工艺过程产品53各部门对验证的影响生产工程质量系统开发54验证的准备n资源配置（软件、硬件、物料）n正确的计划、方案n有机协调n
