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1、第八章 药物对神经系统的毒性作用一、神经系统的组成第一节 神经系统的生理学基础神经系统由中枢神经系 统central nervous system 和周围神经系 统peripheral nervous system组成。中枢神经 系统包括脑和脊髓，周 围神经系统包括脑神经 和脊神经。脑神经 cranial nerves 与脑 相连，共12对；脊神经 spinal nerves与脊髓 相连，共31对。中 枢 神 经 系 统 与 周 围 神 经 系 统神经系统中枢 神经系统 (CNS)周围 神经系统 (PNS)躯体 神经系统 (随意的) 传播信息于 皮肤骨骼肌自主 神经系统 (无意识的) 传播信息
2、至 内脏交感神经系统应激状态时调控内脏副交感神经系统机体休息时调控内脏二、神经组织细胞（一）组成细胞体 细胞核树 突神经元小胶质 细胞轴 突轴 突足 突少突胶质细胞星形胶质细胞髓 鞘星型胶质细胞少突胶质细胞神经元（二）功能 接受内外环境变化的刺激； 传递信息，传导兴奋； 整合、分析、贮存信息； 神经-内分泌功能。1、神经细胞的功能2、神经胶质细胞的功能 支持作用； 修复和再生作用； 摄取和分泌神经递质 物质代谢和营养性作用； 绝缘和屏障作用； 维持细胞外K+离子浓度； 参与免疫反应。（一）突触一个神经元与另 一个神经元或其 他细胞相接触并 传递信息的部位 。突触具有特殊 的结构。三、神经元间的
3、信息传递突触的微细结构突触前膜： 受体、递质 突触间隙： 水解酶 突触后膜： 受体、离子通道神经信号产生和传播的过程就是电信号和化学信号 生成与传播的过程。传导(conduction)：兴奋在一个细胞范围内传播。传递(transmission)：兴奋在两个细胞间传播。（二）神经信号的传播突触传递(synaptic transmission )：指突触前细 胞的信息，通过传递，引起突触后细胞活动改变的 过程。3、电信号传导方式 无髓鞘神经纤维：近距离局部电流； 有髓鞘神经纤维：远距离局部电流(跳跃式)。4、神经递质一种神经元的轴突末梢可释放多种递质，不同的神 经元其轴突末梢释放的递质可能不相同。
4、同一种递质在不同的部位由于结合的受体不同，对 突触后膜产生兴奋性或抑制性影响。突触前神经元内具有合成递质的前体及酶系统。突触前结构中应具有贮存递质的囊泡。神经冲动到来时，神经末梢内合成的递质即从突 触前膜释出，进入突触间隙。 递质通过突触间隙作用于突触后膜的特殊受体， 引起突触后膜产生兴奋性突触后电位或抑制性突 触后电位。发挥效应后，其作用迅速终止，以实现突触传递 的灵活性。终止的方式： “失活”或“灭活”， 即递质被有关的酶所破坏；重摄取或再摄取，即 递质被突触前膜或突触后膜所摄取。该物质的作用可被特异性药物所阻断或加强。主要的递质、受体系统递质受体第二信使拮抗剂通道效应主要分布乙 酰 胆
5、碱N1 -筒箭毒、十烃季铵Na+ 神经节细胞膜N2-筒箭毒、六烃季铵骨骼肌细胞膜M1 IP3/DG阿托品Ca2+神经组织、腺 体细胞M2 cAMP阿托品K+心脏组织M3 cAMP阿托品-平滑肌细胞、 腺体细胞M4 IP3/DG阿托品-腺体细胞N，烟碱型受体；M，毒蕈碱型受体。 IP3，肌醇三磷酸；DG，甘油二脂；cAMP，环-磷酸腺苷主要的递质、受体系统递质受体第二信使拮抗剂通道效应主要分布去甲肾上腺素 肾上腺素1 IP3/DG酚妥拉明、哌唑嗪 K+血管、瞳孔开大 肌、胃肠及膀胱 括约肌2 cAMP育亨宾、酚妥拉明 K+神经末梢、血管1 cAMP心得宁、索他洛尔 Ca2+心脏、肾小球旁 系细胞
6、2布他沙明、索他洛尔 K+支气管、血管平 滑肌，骨骼肌多巴胺D1、D5 cAMP氯丙嗪 Ca2+黑质-纹状体、 结节-漏斗、 中脑边缘系统D2、D3、D4 cAMP氟哌啶醇、氯丙嗪 K+5-羟色胺5-HT1 cAMP苯噻啶 K+中缝核、纹状 体、下丘脑、 脊髓背角、侧 角、前角。5-HT2 IP3/DG氯氮平、利培酮 K+直捷通路：受体G蛋白离子通道乙酰胆碱M受体G蛋白钾离子通道受体G蛋白磷脂酶C DAG/IP3 蛋白激酶C/钙离子G蛋白活化酶第二信使通路去甲肾上腺素b受体 Gs蛋白cAMP（一）随意运动的产生和协调人大脑皮层运动区第二节 神经系统的功能 一、神经系统对姿势和运动的调节1、脊髓
7、对姿势的调节屈(肌)反射：当肢体皮肤受到伤害性刺激时， 引起受刺激侧肢体的屈肌收缩，肢体屈曲。意义：避开伤害性刺激,具有保护性。交叉伸肌反射：本侧肢体屈曲时，对侧肢体出 现伸直的反射。意义：维持姿势。膝跳反射脑干网状 结构易化区前庭核 小脑前叶两侧部脑干网状 结构抑制区大脑皮质纹狀体 小脑前叶蚓 部网 狀 脊髓束运动 神经元梭内肌收缩肌梭敏感性肌紧张肌活动网 狀 脊髓束运动 神经元梭内肌舒张肌梭敏感性肌紧张肌活动2、脑干对肌紧张和姿势的调节（二）小脑对躯体运动的调节1、维持身体平衡 前庭小脑的功能（古）2、调节肌紧张 脊髓小脑的功能（旧） 易化作用 小脑前叶通过脑干网状结构易化区 而使肌紧张加
8、强。抑制作用 小脑前叶通过脑干网状结构抑制区 抑制肌紧张或抑制前庭外侧核的活动。3、协调随意运动 皮层小脑的功能（新）皮层运动区脑桥新小脑皮层齿状核 红核丘脑皮层运动区。震颤麻痹 (Parkinson病)亨廷顿舞蹈病黑质纹状体环路示意图（三）基底核对躯体运动的调节器官交感神经副交感神经循环器官心跳加快加强。腹腔内脏血管、皮 肤血管以及分布于唾液腺域外生殖 器官的血管收缩肌肉血管收缩（肾 上腺素能）或舒张（胆碱能）心跳减慢，心房收缩减弱。 部分血管（软脑膜动脉，外 生殖器的血管）舒张呼吸器官支气管平滑肌舒张支气管平滑肌收缩，促进粘 液腺分泌 消化器官分泌粘稠唾液，抑制胃肠运动，促 进括约肌收缩，
9、以致胆囊活动分泌稀薄唾液，促进胃液、 胰液分泌，促进胃肠运动和 括约肌舒张，促进胆囊收缩 泌尿生殖器官促进肾小管重吸收，逼尿肌舒张， 括约肌收缩。有孕子宫收缩，无孕 子宫舒张逼尿肌收缩，括约肌舒张眼瞳孔扩大瞳孔缩小，促进泪腺分泌皮肤竖毛肌收缩，汗腺分泌代谢促进糖原分解，肾上腺分泌促进胰岛素分泌二、神经系统对内脏活动的调节 （一）自主神经的系统功能（二）各级中枢对内脏活动的调节 1、脊髓 某些内脏反射活动(血管运动、排尿排便、 发汗和勃起反射的)初级中枢。2、脑干 延髓 “生命中枢”。呼吸、 心血管、胃肠运动、消化腺 分泌等中枢。 脑桥 角膜反射中枢。 中脑 瞳孔对光反射中枢。3、下丘脑 前部是
10、副交感神经中枢；后部是交感神经中枢。 对体温的调节 对水平衡的调节 控制饮水 控制排水 对垂体与其它内分泌功能的调节 对情绪反应的影响 生物节律的调节4、大脑皮层 边缘系统(内脏脑) 是调节内脏活动的重要中 枢。还与情绪、食欲、性欲、生殖与防御等活 动有关。还与记忆功能有关。 新皮层 具有神经体液调节机制。将神经冲动 形式的信息，转变为向血液内输送化学物质以 调节体内的内环境。这些释放或抑制因子通过 垂体门脉系统作用于腺垂体，控制十多种促垂 体激素的分泌，改变和调节身体的内环境及影 响各种内脏机能。（三）本能行为和情绪的调节1、本能行为动物进化过程中形成并经遗传固定下来的个体和 各族自下而上具
11、有重要意义的行为。摄食；饮水；性行为。2、情绪动物对客观环境刺激所表达的一种特殊心理体验 和某种固定形式的躯体行为表现。恐惧和发怒。格斗-逃跑反应（fight-flight reaction）；愉快和痛苦。奖赏系统或趋向 系统，惩罚系统或回避系统。性质非快速眼动期快速眼动期自主活动心率缓慢下降易变，且有阵发性呼吸缓慢下降易变，且有阵发性体温调节保持受损脑温度降低增高大脑皮层血流减少高骨骼肌系统肌紧张进行性降低消失腱反射正常被抑制周期性抽搐降低增高眼动少、慢、不协调快、协调认知状态模糊的思考鲜明的梦，有组织的生长激素分泌高低皮层细胞活动大量细胞降低，且有阶段性 放电频率增加，紧张性活动感觉诱发电
12、位大降低觉醒、睡眠与脑电活动三、脑的高级功能（一）条件反射食物（非条件刺激） 铃声（无关刺激）食物 狗 唾液分泌 铃声 狗 唾液分泌食物铃声 狗 唾液分泌多次强化铃声 狗 唾液分泌条件反射形成如果只用条件刺激而得不到强化，条件 反射效应逐渐减弱，以至完全消退。 -皮层内的抑制过程。非条件反射条件反射先天就有,无需后天训练在非条件反射基础上经后天训练获得反射弧较简单、 固定、数量有限反射弧较复杂、易变、数量无限刺激性质为非条件刺激刺激性质为条件刺激各级中枢均可完成需要高级中枢参与多为维持生命的本能活动能更高度地精确适应内外环境的变化物种共有个体特有非条件反射和条件反射比较(二)人类条件反射的特点
13、1、第一信号 具体的信号。以本身的理化性质 来发挥刺激作用的，如灯光、铃声、食物的形状 气味等。能对第一信号发生反应的大脑皮层功能系统 称第一信号系统。2、第二信号 抽象的信号，即语言和文字。它 们是以代表的含义来发挥刺激作用的，是信号的 信号。对第二信号发生反应的大脑皮层功能系统称 第二信号系统。（三）学习与记忆学习 通过神经系统接受外界环境信息获得新的 行为习惯(即经验)的神经过程。记忆 将学习到的信息在脑内贮存和“读出” 的神经过程。 学习的形式简单学习：刺激与机体反应之间无需建立明确 的联系。如习惯化和敏感化都属于简单学习。联合型学习：需要在神经系统接受刺激(信息) 与机体产生反应之间
14、建立某种确定的联系。第三节 神经系统的损伤接触神经性毒物结构改变 分子 膜 细胞器 单细胞 多细胞功能缺失精神行为神经病理电生理 排泄、贮存、失活吸收、分布、生物转化原型或活性代谢物进入 神经系统作用于靶部位 可逆性 不可逆性分子水平修复 细胞水平修复一、神经损害的特点1、受损表现出现早临床表现：综合功能紊乱：精神活动和行为异常传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、麻痹、运 动失调、异常姿态、异常动作2、神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段， 发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感。 对发育中神经系统的损害，后果可能在发育成 熟以后才表现出来。3、直接和间接损害 神经系统新陈代谢快；重量占体重的2.
15、5%、耗氧量占20%、供 血量占15% 神经系统不仅受外源化合物的直接作用 ，也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损。4、基本的生命活性物质常是毒作用的靶部位递质的前体 合成酶 储存囊泡 摄取及释放递 质的相关因子 受体 递质的灭活和 降解酶 递质分解产物5、神经元再生能力差一般认为成人的神经元不再进行细胞分裂； 功能的恢复依赖于受损神经分支的再生长和存 活细胞的再连接。中枢神经系统中，受外源性化学物质损害的 轴突再生效果很差； 外周神经系统中，轴突的再生也非常缓慢， 且再生后功能也不完全。6、轴突的再生能力7、长神经干 的再生需要较 长时间修复需要轴浆 运输，需要较 长时间，二、影响神经系统的药物种类药品麻醉药乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、普鲁卡因中枢神经兴奋药苯丙胺、戊四氮、士的宁中枢神经抑制药巴比妥类、水合氯醛、安眠酮、利眠宁、安定抗癫痫药苯妥英钠、扑痫酮抗精神病药氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂镇痛药吗啡、哌替啶致幻药麦角酰二乙胺（致幻剂）、苯环利定、致幻苯丙胺、三甲 氧苯乙胺和迷幻蘑菇自主神经系统药乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒 、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔其他长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水杨酸种类药品动物毒素眼镜蛇毒
