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1、第二章第二章制药卫生制药卫生学习目标:1、掌握各种灭菌方法及其应用2、熟悉灭菌设备及相关仪器的使用3、了解空气洁净技术、洁净室的洁 净级别划分及有关规定概概 述述制药卫生的概念制药的卫生标准预防污染的措施制药卫生制药卫生涉及制药全过程的卫生管理药品生产管理的重要内容必须符合GMP的要求制药的卫生标准（以中药为例）制药的卫生标准（以中药为例）致病菌活螨细菌和霉菌暂不要求不得检出不得检出不同剂型和不同给药方式要 求不同不含生药原粉的膏剂等以神曲等发酵类药材为原 粉入药者产生污染的环节与预防措施产生污染的环节与预防措施原材料 原药材、辅料 包装材料生产环境生产设备操作人员 水洗、灭菌、干燥空气净化清
2、洗、保持洁净干 燥卫生制度制药环境的卫生管理制药环境的卫生管理制药环境的基本要求制药环境的基本要求厂区环境 选址自然环境好、无污染地区 厂区绿化等厂区布局 根据气候、工艺等进行科学规划厂房设计和装备 按工艺流程及洁净级别要求 人流、物流分开厂址选择厂址选择空气无明显异味无鼠类和寄生虫没有空气、土壤和水的污染源、污染堆厂址所在地大气含尘量、含菌浓度低自然环境好 厂址应选在周围环境较洁净或绿化较好的地区不宜选在多风沙的地区和严重灰尘、烟气、腐蚀性气 体污染的工业区应尽量远离铁路、公路、机场和烟囱对水、电、动力（蒸汽）等、燃料、排污及废水的处 理在目前和今后发展时容易解决厂区规划厂区规划v生产、行政
3、、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍 v考虑风向、减少交叉污染 v药品的生产应在受控制的洁净区内生产 v厂区内道路的人、物流分开 v工艺布局“三协调” 原则 v人物流协调 v工艺流程协调 v洁净级别协调 v在总体布局上各部门的比例适当，危险品库远离厂 区 v绿化有滞尘、吸收有害气体与灭菌、美化环境三个 作用,洁净厂房周围应有大片的草坪和树木第一节 灭菌方法与无菌操作一、基本概念灭菌：系指用物理或化学等方法杀 灭或除去所有致病和非致病微生物 繁殖体和芽孢的手段。灭菌法：系指杀灭或除去所有致病 和非致病微生物繁殖体和芽孢的方 法或技术无菌：系指在任一指定物体、介质 或环境中，不得存在任何活
4、的微生物 。无菌操作法：系指在整个操作过程 中利用和控制一定条件，使产品避免 被微生物污染的一种操作方法或技术 。防腐：系指用物理或化学方法抑制微生 物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对 微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物 质称抑菌剂或防腐剂。消毒：系指用物理或化学方法杀灭或除 去病原微生物的手段。对病原微生物具 有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。2、分类提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效目的灭菌法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法二、物理灭菌法利用蛋白质与核酸具有遇热、射线 不稳定的特性，采用加热、射线和 过滤方法，杀灭或除去微生物的技 术称为物理灭菌法。1. 干热灭菌法 2.
5、湿热灭菌法 3. 滤过除菌法 4. 射线灭菌法1. 干热灭菌法系指在干燥环境中进行灭菌的方法。 包括：灭菌温度和时间：135 145灭菌 3 5h；160 170灭菌 2 4h；180 200灭菌 0.5 1h火焰灭菌法干热空气灭菌法火焰灭菌法系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭 菌，不适合药品的灭菌。干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制 品以及不允许湿气穿透的油脂类（ 如油性软膏基质、注射用油等）和 耐高温的粉末化学药品的灭菌，不 适于橡胶、塑料及大部分药品的灭 菌。2. 湿热灭菌法系指用饱和蒸气 、
6、沸水或流通蒸气进 行进行灭菌的方法。包括： 热压灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物 的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢 ，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药 物制剂 、玻璃容器、金属容器、瓷器、 橡胶塞、滤膜过滤器等。灭菌温度（蒸气表压）和时间：115(67kPa)、30min；121(97kPa)、20min；126(139kPa)、15min湿热灭菌法热空气灭菌柜控制面板 灭菌柜门 搬运车 灭菌柜外壳 活动格车 影响湿热灭菌因素微生物的种类和数量耐热、压次序：芽孢繁殖体衰老体微生物数量 灭菌时间热压灭菌容器操作注意使用前认真检查设备的完好
7、性灭菌时须先将灭菌器中冷空气排出， 以保证最佳灭菌效果 灭菌时间灭菌时间应从待灭菌物品到达预定温 度时算起灭菌完毕后停止加热，待压力表降至 0，放汽、开启灭菌器，物品温度降 至80 以下时才能将灭菌器门全部开 启影响湿热灭菌因素蒸气性质蒸气饱和蒸气湿饱和蒸 气过热蒸气热含量热穿透力 灭菌效率影响湿热灭菌因素药物性质和灭菌时间灭菌温度愈高，灭菌时间愈长 。药品被破坏的可能性愈大。原则：在达到有效灭菌的前提下，尽 可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。影响湿热灭菌因素其他介质pH值介质的营养成分中性 最耐热 碱性 次之 酸性 最弱营养高抗热性强流通蒸气灭菌法系指在常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物
8、的方法。灭菌时间 通常为3060min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。湿热灭菌法煮沸灭菌法系指将待灭菌物品置沸水中加热灭 菌的方法。煮沸 时间通常为 3060min。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒 。必要时加入适量的抑菌剂，如三 氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提 高灭菌效果。湿热灭菌法低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置6080的水或流通 蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖 体后，在室温条件下放置24h，让待灭 菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加 热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭 所有芽孢。 该法适用于不耐高温、热敏感物料和 制剂的
9、灭菌。 缺点是费时、工效低、灭菌效果差， 加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。湿热灭菌法3. 滤过除菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于 机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。该法 适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的 灭菌。对灭菌用过滤器应有较高要求。常用的除菌过滤器：0.22m的微孔滤膜器和 G6垂熔玻璃滤器。4. 射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭 微生物和芽孢的方法。包括：（1）辐射灭菌法（2）微波灭菌法（3）紫外线灭菌法（1）辐射灭菌法系指采用放射线同位素（60Co和137Cs ）放射的 射线杀灭微生物和芽 孢的方法。辐射灭菌剂量一般为 2.5104Gy。 本品适用于热敏物
10、料和制剂的灭菌 ，常用于维生素、抗生素、激素、 生物制品、中药材和中药制剂、医 疗器械、药用包装材料及药用高分 子材料等物质的灭菌。射线灭菌法（1）辐射灭菌法优点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效 率高。缺点：设备费用较高，对操作人员存在潜在 的危险性，对某些药物（特别是溶液型 ）可能产生药效降低或产生毒性物质和 发热物质等。射线灭菌法（2）微波灭菌法采用微波（频率为300MHz300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具 有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和 物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快 速、低能
11、耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期 长等特点。射线灭菌法（2）微波灭菌法微波杀菌 机理热效应使微生物中蛋白 质变性而失活。非热效应干扰了微生物 正常的新陈代谢，破坏微 生物的生长环境。低温（7080）即可杀灭微生物， 不影响药物的稳定性。射线灭菌法隧道式 微波干燥灭灭菌机微波 液体灭灭菌机微波 药丸干燥灭灭菌机隧道式红外线干燥箱（3）紫外线灭菌法UV200-300nm, 254-257nm最强原理 促使核酸蛋白变性 使产生臭氧，共同杀菌后用于空气灭菌和表面灭菌；效果与微生 物敏感性有关，对酵母或霉菌力弱射线灭菌法紫外线的杀菌效果物理灭菌法方法主要技术参数应用特点干热灭菌药典规定180，1h
12、 或160-170，2-4h穿透力弱，温度不易均匀 ，温度高，不适于大 部分药品 湿热灭菌热压灭热压灭 菌98kPa(1kg/cm2), 15-20min穿透力强，效果可靠，适 用广流通蒸汽100，30-60min不能杀灭细 菌芽胞低温间间歇60-80， 1h + 室温24h， 重复操作3次以上适于必须加热灭 菌而又 不耐高温者；时间长 ，效果不理想；须加 抑菌剂物理灭菌法三、化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将 其杀灭的方法。 杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化 学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂 。 杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀 灭芽孢。 杀菌效能决定于微生物的种类与数量、
13、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的 性质等。1.气体灭菌法 该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设 备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。 常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、 甘油和过氧乙酸。 2.药液灭菌法 该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤 、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有： 75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.10.2%新洁尔 灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。环环氧乙烷烷无色醚样醚样 臭味气体，沸点 10.8，沸点以下为为无色 透明液体，比重0.882，溶 于水。 (CH2)2O:CO2(10:90); (CH2)2O:Freon(12:88)扩扩散穿透能力强，属 广
14、谱杀谱杀 菌剂剂；用 于对热对热 敏感的药药 物等的灭灭菌；时时 间长间长 ，费费用贵贵。过过氧乙酸0.5%溶液用于空气（喷 雾30ml/m3）等消毒， 临用前配制本品广谱、高效 、速效，毒性 低，苯酚 （石炭酸）35% 地面、墙墙壁喷喷撒甲酚皂溶液 （来苏苏尔）5100% 地面、墙墙壁喷喷撒40%甲醛醛溶液 （福尔马马林）20ml/m3加热蒸 发,612h粘膜强烈刺激乳 酸1ml/m3加热蒸发 0.51h无毒苯扎溴铵铵1/10001/2000 溶液喷撒丙二醇1ml/m3加热蒸发不挥发，不易 燃四、无菌操作法系指整个过程控制在无菌条件下进 行的一种操作方法。该法适用于一些不耐热药物的注射 液、
15、眼用制剂、皮试液、海绵剂和 创伤制剂的制备.无菌操作法包括无菌操作室的灭菌 和无菌操作两个环节。1. 无菌操作室的灭菌常采用紫外线、液体和气体灭菌 法对无菌操作室环境进行灭菌。常用甲醛溶液加热熏蒸法。液态甲醛气体发生装置 （蒸气加热夹层锅）甲醛蒸气鼓 风 机湿度 60%温度 25无菌室关闭熏蒸1224h25%氨水 除气2. 无菌操作无菌操作的场所无菌操作室、层流洁净工作台、 无菌操作柜。 无菌操作的所用物品、器具、环境操作人员 n 工作原理n 利用鼓风机驱 动空气遁过高效 滤器除去空气中 的尘埃颗粒，使 空气得到净化n 净化空气徐徐 通过工作台面， 使工作台内构成 无菌环境 超净工作台五、无菌检查法 1. 直接接种法 2. 薄膜过滤法微生物与活螨检查细菌、霉菌、酵母菌记数控制菌检查活螨中国药典药品卫生检查方法六、灭菌参数（F值和F0值） 在一定温度下，杀灭90%微生物（或残 存率为10%）所需的灭菌时间。1.D值微生物死亡的速度:lgN0-lgNt=kt/2.303D = t = 2.303/k(lg100-lg10)D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来 1/10或降低一个对数单位（lg100降至lg10 ）所需的时间。不同灭菌法不同微生物的D值灭灭菌方法微生物温 度介质质或样样品D值值（min ） 蒸气灭灭菌嗜热热脂肪
