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1、消化内科专业优秀论文消化内科专业优秀论文 AhRAhR 和和 ARNTARNT 在胃癌及其多阶段癌前病变组在胃癌及其多阶段癌前病变组织中的表达及其意义织中的表达及其意义关键词：芳香烃受体关键词：芳香烃受体 芳烃受体核转位蛋白芳烃受体核转位蛋白 胃癌胃癌 癌前病变癌前病变 致病机制致病机制摘要：胃癌是世界上第二位高发、高致死率恶性肿瘤，亚洲国家，包括我国、 日本和韩国更是胃癌高发区。胃癌的早期诊断较为困难，而且胃癌细胞对放疗、 化疗以及免疫治疗均不敏感，其预后较差，因此对于胃癌发生以及转移的机制 进行研究，从中找出有价值的胃癌诊断标记物和治疗靶分子是目前胃癌研究的 重点和热点。 胃癌的发生和转移
2、是环境和宿主多种因素多个步骤复杂相互作 用的结果。在与胃癌的发生有关的诸多环境因素中，环境有毒化学物质污染(如 多环芳烃、卤代芳烃与杂环胺类、氮亚硝基化合物、石棉等)在现代工业社会中 无疑具有重要的地位。在对多环芳烃、卤代芳烃与杂环胺类环境污染物的分子 毒理学研究中发现了一个介导这类化学物质毒性的重要转录因子一芳香烃受体 (arylhydrocarbon receptor，AhR)。 AhR 是一种配体激活转录因子，它可 以被多环芳烃、卤代芳烃与杂环胺类等环境污染化学物质激活，然后以一种配 体依赖性的方式由胞质转位入核，与 AhR 核易位体蛋白(Ah receptor nuclear tran
3、slocator，ARNT)在核内形成异二聚体，AhR/ARNT 异二聚体作为转录因子 复合物能够识别并结合位于 AhR 反应性基因启动子上游的外源性化学物调节元 件(xenobiotic regulative element，XRE)引发其下游的目的基因转录及表达， 产生相应的生物学效应。传统研究表明 AhR 可调控相和相外源化合物代谢 酶的表达，尤其是细胞色素 P450 家族(包括 CYP1A1、CYP1B1 和 CYP1A2)的表达， 使机体对外来毒物的氧化代谢作用增强，一方面对生物体起到一定的保护作用， 另一方面可能导致某些有较高致癌性的中间代谢物产生，从而促进机体的肿瘤 发生。最新的
4、研究提示 AhR 的功能远较单纯的调控外来化学物质的代谢复杂得 多，它几乎涉及个体发育、细胞分化、增殖与凋亡的各个方面。研究表明 AhR 的异常表达与多种肿瘤发生相关，包括肺癌、乳腺癌、肝癌等，因此作为一个 肿瘤相关蛋白和治疗靶分子在近年受到越来越多重视。国外研究表明，表达持 续激活 AhR 的转基因小鼠，能形成胃腺癌。 AhR 生物学功能的发挥是通过它与 ARNT 的异二聚化实现的。ARNT 作为一种核转录因子，除可以与 AhR 形成异二聚 体活化外源性化学物调节元件(XRE)，引发其下游的目的基因转录及表达外，它 同时也是一种调节细胞氧平衡和缺氧反应基因表达的核转录因子。ARNT 又称为
5、缺氧诱导因子-1 (hypoxia induciblefactor-1，HIF-1)，在缺氧条件下， 它可以与缺氧诱导因子-1(hypoxiainducible factor-1，HIF-1)形成异 二聚体活化缺氧转录反应元件，调控缺氧反应相关基因的转录及表达。因此， ARNT 在涉及肿瘤生长的两大转录调控途径中均起重要作用。国外研究表明 ARNT 与乳腺癌的发生密切相关；ARNT 的灭活可抑制小鼠发生 von Hippel-Lindau 疾病相关血管瘤 (von Hippel-Lindaudisease-associated vascular tumors)。 目前 ARNT 与胃癌的关系尚
6、未见报道。 诸多肿瘤的演进缺乏明显的形态学时 相，无疑形成了肿瘤发生发展研究的瓶颈。然而胃癌发生过程中可能经历的慢 性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠型上皮化生、不典型增生和癌等一系列序 贯性变化，为癌变多阶段性研究提供了很好的形态学模型。利用这一理想的模 型，有利于从分子水平上揭示胃癌发生过程中可能经历的多步骤和多阶段逐步演进的病理过程的本质。 鉴于在胃癌的诸多致病因子中，环境污染物的作用 是一个不可忽视的因素，因此对环境污染物的致癌模式进行研究不但可以帮助 我们更加深入地了解胃癌的发病机制，并可能通过对一些发病环节中的关键分 子进行调控来预防甚至治疗胃癌。AhR 与 ARNT 无疑就是这样的
7、关键分子。本研 究目的是通过检测 AhR 与 ARNT 在胃癌及其多阶段癌前病变组织的表达，并分析 二者表达的相关性，以其探索环境和宿主因素相互作用的胃癌致病机制。 材 料和方法 材料： 所有标本均来自佛山市第一人民医院病理室贮存的 2003 年 1 月2006 年 6 月的病理组织蜡块。慢性浅表性胃炎 30 例、慢性萎缩性胃 炎 30 例、肠型化生 30 例、胃不典型增生 30 例；原发胃癌标本共 70 例(其中高 中分化胃癌 32 例，低分化胃癌 38 例)，包括无淋巴结转移胃癌组织 33 例，有 淋巴结转移胃癌组织 37 例；淋巴结癌转移灶 37 例。 方法： 实验方法： 免疫组织化学
8、(immunohistochemistry，IHC)方法：Envision 法阅片方法： AhR 及 ARNT染色结果由两位病理科医师双盲法阅片。 统计方法：采用 SPSS 11.0 软件包进行统计分析。计量资料用均数标准差(XSD)表示，率用 百分数表示。依据资料类型的不同分别采取方差分析、 xlt;#39;2gt;检验、秩和检验及等级相关分析。以 a=0.05 作 为检验水准。 结果： 1AhR 在胃癌及其多阶段癌前病变组织中的阳性表 达率 AhR 阳性信号位于细胞核及胞浆。 AhR 阳性表达率统计：慢性浅表性胃 炎组为 46.67(14/30)；慢性萎缩性胃炎组为 73.33(22/30
9、)；肠型化生组为 76.67(23/30)；不典型增生组为 83.33(25/30)；胃癌组为 97.14(68/70)， 其中高中分化胃癌组为 96.88(31/32)；低分化胃癌组为 97.37(37/38)； 无淋巴结转移胃癌组为 96.97(32/33)；有淋巴结转移胃癌组为 97.30(36/37)，淋巴结转移癌组为 94.59(35/37)。从慢性浅表性胃炎、慢 性萎缩性胃炎、肠型化生、不典型增生到胃癌、淋巴结转移癌 AhR 的表达呈递 增趋势；其中胃癌组、淋巴结转移癌组与慢性浅表胃炎组、慢性萎缩性胃炎组、 肠型化生组、不典型增生组比较 AhR 的阳性表达率均有显著升高 (Plt;
10、0.05)。高中分化与低分化胃癌比较，AhR 阳性率无显著性统计学差 异(Pgt;0.05)。无淋巴结转移胃癌组与有淋巴结转移胃癌组比较，AhR 阳 性率无显著性统计学差异(Pgt;0.05)。 AhR 核阳性表达率统计：慢性 浅表性胃炎组 AhR 核阳性表达率为 33.33 (10/30)；慢性萎缩性胃炎组表 达率为 53.33(16/30)；肠型化生组表达率为 56.67(17/30)；与慢性浅表性 胃炎、慢性萎缩性胃炎及肠型化生组比较，不典型增生组、胃癌组及淋巴结转 移癌组 AhR 核阳性表达率显著升高，分别为 83.33(25/30)、94.29(66/70) 和 94.59(35/3
11、7)，与前三组比较有显著性差异(Plt;0.05)。高中分化 及低分化胃癌组核阳性表达率分别为 93.75(30/32)和 94.74(36/38)，两者 无显著性差异(Pgt;0.05)；无淋巴结转移胃癌组与有淋巴结转移胃癌组的 核阳性表达率分别为 93.94(31/33)和 94.59(35/37)，两者无显著性差异 (Pgt;0.05)。 2ARNT 在胃癌及其多阶段癌前病变组织中的阳性表达 率 ARNT 阳性信号位于细胞核。 ARNT 核阳性表达率统计：从慢性浅表性胃炎、 慢性萎缩性胃炎、肠型化生、不典型增生到胃癌、淋巴结转移癌 ARNT 的核阳 性表达呈递增趋势。慢性浅表性胃炎组的核
12、阳性表达率为 36.67(11/30)；慢 性萎缩性胃炎组的核阳性表达率为 50(15.30)；肠型化生组的核阳性表达率 为 63(19/30)；不典型增生组的核阳性表达率为 80(24/30)，明显高于前三 组；与慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠型化生及不典型增生组比较，胃癌组及淋巴结转移癌组 ARNT 核阳性表达率显著升高，分别为 92.86(65/70) 和 97.3(36/37)，与非癌组比较有显著性差异 (Plt;0.05)。高中分化 及低分化胃癌组核阳性表达率分别为 90.63(29/32)和 94.74(36/38)，两 者无显著性差异(Pgt;0/05)；无淋巴结转移胃癌组与
13、有淋巴结转移胃癌组 的核阳性表达率分别为 90.91(30/33)和 94.59(35/37)，两者无显著性差异 (Pgt;0.05)。 3AhR 及 ARNT 在胃癌及其多阶段癌前病变组织中核表 达的相关性胃癌及其多阶段癌前病变组织中 AhR 及 ARNT 的表达呈正相关 (r=0.566，P=0.000)。 结论： AhR 和 ARNT 在胃癌及其多阶段癌前病变 组织中表达逐渐上调，二者的表达呈显著正相关；提示 AhR 和 ARNT 与胃癌的发 生密切相关。正文内容正文内容胃癌是世界上第二位高发、高致死率恶性肿瘤，亚洲国家，包括我国、日 本和韩国更是胃癌高发区。胃癌的早期诊断较为困难，而且
14、胃癌细胞对放疗、 化疗以及免疫治疗均不敏感，其预后较差，因此对于胃癌发生以及转移的机制 进行研究，从中找出有价值的胃癌诊断标记物和治疗靶分子是目前胃癌研究的 重点和热点。 胃癌的发生和转移是环境和宿主多种因素多个步骤复杂相互作 用的结果。在与胃癌的发生有关的诸多环境因素中，环境有毒化学物质污染(如 多环芳烃、卤代芳烃与杂环胺类、氮亚硝基化合物、石棉等)在现代工业社会中 无疑具有重要的地位。在对多环芳烃、卤代芳烃与杂环胺类环境污染物的分子 毒理学研究中发现了一个介导这类化学物质毒性的重要转录因子一芳香烃受体 (arylhydrocarbon receptor，AhR)。 AhR 是一种配体激活转
15、录因子，它可 以被多环芳烃、卤代芳烃与杂环胺类等环境污染化学物质激活，然后以一种配 体依赖性的方式由胞质转位入核，与 AhR 核易位体蛋白(Ah receptor nuclear translocator，ARNT)在核内形成异二聚体，AhR/ARNT 异二聚体作为转录因子 复合物能够识别并结合位于 AhR 反应性基因启动子上游的外源性化学物调节元 件(xenobiotic regulative element，XRE)引发其下游的目的基因转录及表达， 产生相应的生物学效应。传统研究表明 AhR 可调控相和相外源化合物代谢 酶的表达，尤其是细胞色素 P450 家族(包括 CYP1A1、CYP1
16、B1 和 CYP1A2)的表达， 使机体对外来毒物的氧化代谢作用增强，一方面对生物体起到一定的保护作用， 另一方面可能导致某些有较高致癌性的中间代谢物产生，从而促进机体的肿瘤 发生。最新的研究提示 AhR 的功能远较单纯的调控外来化学物质的代谢复杂得 多，它几乎涉及个体发育、细胞分化、增殖与凋亡的各个方面。研究表明 AhR 的异常表达与多种肿瘤发生相关，包括肺癌、乳腺癌、肝癌等，因此作为一个 肿瘤相关蛋白和治疗靶分子在近年受到越来越多重视。国外研究表明，表达持 续激活 AhR 的转基因小鼠，能形成胃腺癌。 AhR 生物学功能的发挥是通过它与 ARNT 的异二聚化实现的。ARNT 作为一种核转录因子，除可以与 AhR 形成异二聚 体活化外源性化学物调节元件(XRE)，引发其下游的目的基因转录及表达外，它 同时也是一种调节细胞氧平衡和缺氧反应基因表达的核转录因子。ARNT 又称为 缺氧诱导因
