《抗耐药菌氮杂内酯类大环内酯衍生物的设计、合成与抗菌活性研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗耐药菌氮杂内酯类大环内酯衍生物的设计、合成与抗菌活性研究（29页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药物化学专业优秀论文药物化学专业优秀论文 抗耐药菌氮杂内酯类大环内酯衍生物的设抗耐药菌氮杂内酯类大环内酯衍生物的设计、合成与抗菌活性研究计、合成与抗菌活性研究关键词：大环内酯关键词：大环内酯 氨基甲酸酯氨基甲酸酯 阿奇霉素阿奇霉素 抗菌活性抗菌活性 结构修饰结构修饰 抗耐药菌抗耐药菌 氮杂氮杂 内酯内酯摘要：大环内酯类抗生素在临床上应用广泛，主要用于呼吸道感染和皮肤软组 织感染的治疗。但是，随着抗生素的广泛使用，尤其是滥用，许多细菌对大环 内酯抗生素的产生了耐药性，这给临床治疗带来了极大困难。因此，开发新的 抗耐药菌大环内酯类抗生素已成为当前药物研究的热点。 抗菌机制研究表明： 大环内酯抗生素
2、的作用靶点位于 50S 亚基肽通道的出口处，紧邻肽酰转移酶中 心。当大环内酯抗生素与靶点结合时，会堵塞肽通道，抑制细菌蛋白质的合成， 从而产生抗菌作用。细菌可通过多种机制对大环内酯产生耐药性，其主要机制 为靶点修饰：耐药菌携带的 erm 基因表达时会产生甲基化转移酶，可对 A2058 进行甲基化，从而导致细菌产生 MLSB 型耐药。因此，基于新靶点设计合成抗耐 药菌大环内酯抗生素，是解决细菌耐药性的一条重要途径。 针对大环内酯和 酮内酯抗生素存在的缺陷，以细菌核糖体 50S 亚基 23S rRNA V 区的核苷酸为第 二靶点，设计合成新型抗耐药菌大环内酯抗生素，以便解决耐药菌对大环内酯 抗生素
3、的耐药性问题。根据上述设计思想，本论文选择具有强大抗菌活性和优 异药代动力学性质的阿奇霉素为先导化合物，通过对 C-4”和 C-3 位点进行结 构修饰，设计合成了一系列新颖的十五元大环内酯衍生物。通过 MS、IR、1H NMR 等方法，确定了化合物的结构，建立了一系列化合物的合成路线，优化了 合成工艺，其反应条件温和，后处理简便，收率高。 本文采用二倍稀释法对 目标化合物进行了体外抗菌活性测定。抗菌活性如下：（1）抗敏感菌活性：部 分目标化合物表现出一定的抗敏感会黄色葡萄球菌和肺炎链球菌活性，其中化 合物 A5 和 A7 的抗金黄色葡萄球敏感菌株活性最优（MIC=0.25g/mL） ，但总体
4、活性略低于对照药物。 （2）抗耐药菌活性：A 系列目标化合物对 MLSB 型耐药肺 炎链球菌 B5 均表现出良好的体外抗菌活性，其中化合物 A4 和 A8 的 MIC 为 1.0g/mL，抗耐药菌活性比红霉素、阿奇霉素和克拉霉素均大于 64 倍；A 系 列目标化合物对 M 型耐药肺炎链球菌 A022072 的抗菌活性与对照药物相比，表 现出明显的抗耐药菌趋势，其中化合物 A4、A6、A7 和 A8 的 MIC 比红霉素、阿 奇霉素和克拉霉素均大于 16 倍；化合物 A4 和 A8 对混和型耐药肺炎链球菌表现 出抗菌活性，MIC 为 1.0g/mL，抗菌活性比红霉素、阿奇霉素和克拉霉素均大 于
5、64 倍。 （3）B 系列化合物抗菌活性较差，但部分化合物也表现出一定的抗耐 药菌活性，为进一步结构修饰提供了依据。 根据目标化合物的结构及抗菌活 性，对构效关系总结如下：（1）大环内酯母核是产生抗敏感菌活性的必须结构， 在 C-4”位引入氨基甲酸酯侧链，可保持抗敏感菌活性；侧链长度对活性影响 不显著，但随着侧链的延长，抗耐药活性有增长的趋势；当 C-4”位氨基甲酸 酯侧链为芳基侧链时，抗 M 型耐药菌活性良好。 （2）在大环内酯 C-4”位引入 氨基甲酸酯侧链，并同时在 C-11，C-12 位引入碳酸酯环时，可保持抗敏感菌活 性；当 C-4”位氨基甲酸酯侧链为芳基侧链时，抗 M 型耐药菌活性
6、良好。正文内容正文内容大环内酯类抗生素在临床上应用广泛，主要用于呼吸道感染和皮肤软组织 感染的治疗。但是，随着抗生素的广泛使用，尤其是滥用，许多细菌对大环内 酯抗生素的产生了耐药性，这给临床治疗带来了极大困难。因此，开发新的抗 耐药菌大环内酯类抗生素已成为当前药物研究的热点。 抗菌机制研究表明： 大环内酯抗生素的作用靶点位于 50S 亚基肽通道的出口处，紧邻肽酰转移酶中 心。当大环内酯抗生素与靶点结合时，会堵塞肽通道，抑制细菌蛋白质的合成， 从而产生抗菌作用。细菌可通过多种机制对大环内酯产生耐药性，其主要机制 为靶点修饰：耐药菌携带的 erm 基因表达时会产生甲基化转移酶，可对 A2058 进
7、行甲基化，从而导致细菌产生 MLSB 型耐药。因此，基于新靶点设计合成抗耐 药菌大环内酯抗生素，是解决细菌耐药性的一条重要途径。 针对大环内酯和 酮内酯抗生素存在的缺陷，以细菌核糖体 50S 亚基 23S rRNA V 区的核苷酸为第 二靶点，设计合成新型抗耐药菌大环内酯抗生素，以便解决耐药菌对大环内酯 抗生素的耐药性问题。根据上述设计思想，本论文选择具有强大抗菌活性和优 异药代动力学性质的阿奇霉素为先导化合物，通过对 C-4”和 C-3 位点进行结 构修饰，设计合成了一系列新颖的十五元大环内酯衍生物。通过 MS、IR、1H NMR 等方法，确定了化合物的结构，建立了一系列化合物的合成路线，优
8、化了 合成工艺，其反应条件温和，后处理简便，收率高。 本文采用二倍稀释法对 目标化合物进行了体外抗菌活性测定。抗菌活性如下：（1）抗敏感菌活性：部 分目标化合物表现出一定的抗敏感会黄色葡萄球菌和肺炎链球菌活性，其中化 合物 A5 和 A7 的抗金黄色葡萄球敏感菌株活性最优（MIC=0.25g/mL） ，但总体 活性略低于对照药物。 （2）抗耐药菌活性：A 系列目标化合物对 MLSB 型耐药肺 炎链球菌 B5 均表现出良好的体外抗菌活性，其中化合物 A4 和 A8 的 MIC 为 1.0g/mL，抗耐药菌活性比红霉素、阿奇霉素和克拉霉素均大于 64 倍；A 系 列目标化合物对 M 型耐药肺炎链球
9、菌 A022072 的抗菌活性与对照药物相比，表 现出明显的抗耐药菌趋势，其中化合物 A4、A6、A7 和 A8 的 MIC 比红霉素、阿 奇霉素和克拉霉素均大于 16 倍；化合物 A4 和 A8 对混和型耐药肺炎链球菌表现 出抗菌活性，MIC 为 1.0g/mL，抗菌活性比红霉素、阿奇霉素和克拉霉素均大 于 64 倍。 （3）B 系列化合物抗菌活性较差，但部分化合物也表现出一定的抗耐 药菌活性，为进一步结构修饰提供了依据。 根据目标化合物的结构及抗菌活 性，对构效关系总结如下：（1）大环内酯母核是产生抗敏感菌活性的必须结构， 在 C-4”位引入氨基甲酸酯侧链，可保持抗敏感菌活性；侧链长度对活
10、性影响 不显著，但随着侧链的延长，抗耐药活性有增长的趋势；当 C-4”位氨基甲酸 酯侧链为芳基侧链时，抗 M 型耐药菌活性良好。 （2）在大环内酯 C-4”位引入 氨基甲酸酯侧链，并同时在 C-11，C-12 位引入碳酸酯环时，可保持抗敏感菌活 性；当 C-4”位氨基甲酸酯侧链为芳基侧链时，抗 M 型耐药菌活性良好。 大环内酯类抗生素在临床上应用广泛，主要用于呼吸道感染和皮肤软组织感染 的治疗。但是，随着抗生素的广泛使用，尤其是滥用，许多细菌对大环内酯抗 生素的产生了耐药性，这给临床治疗带来了极大困难。因此，开发新的抗耐药 菌大环内酯类抗生素已成为当前药物研究的热点。 抗菌机制研究表明：大环
11、内酯抗生素的作用靶点位于 50S 亚基肽通道的出口处，紧邻肽酰转移酶中心。 当大环内酯抗生素与靶点结合时，会堵塞肽通道，抑制细菌蛋白质的合成，从 而产生抗菌作用。细菌可通过多种机制对大环内酯产生耐药性，其主要机制为靶点修饰：耐药菌携带的 erm 基因表达时会产生甲基化转移酶，可对 A2058 进 行甲基化，从而导致细菌产生 MLSB 型耐药。因此，基于新靶点设计合成抗耐药 菌大环内酯抗生素，是解决细菌耐药性的一条重要途径。 针对大环内酯和酮 内酯抗生素存在的缺陷，以细菌核糖体 50S 亚基 23S rRNA V 区的核苷酸为第二 靶点，设计合成新型抗耐药菌大环内酯抗生素，以便解决耐药菌对大环内
12、酯抗 生素的耐药性问题。根据上述设计思想，本论文选择具有强大抗菌活性和优异 药代动力学性质的阿奇霉素为先导化合物，通过对 C-4”和 C-3 位点进行结构 修饰，设计合成了一系列新颖的十五元大环内酯衍生物。通过 MS、IR、1H NMR 等方法，确定了化合物的结构，建立了一系列化合物的合成路线，优化了合成 工艺，其反应条件温和，后处理简便，收率高。 本文采用二倍稀释法对目标 化合物进行了体外抗菌活性测定。抗菌活性如下：（1）抗敏感菌活性：部分目 标化合物表现出一定的抗敏感会黄色葡萄球菌和肺炎链球菌活性，其中化合物 A5 和 A7 的抗金黄色葡萄球敏感菌株活性最优（MIC=0.25g/mL） ，
13、但总体活性 略低于对照药物。 （2）抗耐药菌活性：A 系列目标化合物对 MLSB 型耐药肺炎链 球菌 B5 均表现出良好的体外抗菌活性，其中化合物 A4 和 A8 的 MIC 为 1.0g/mL，抗耐药菌活性比红霉素、阿奇霉素和克拉霉素均大于 64 倍；A 系 列目标化合物对 M 型耐药肺炎链球菌 A022072 的抗菌活性与对照药物相比，表 现出明显的抗耐药菌趋势，其中化合物 A4、A6、A7 和 A8 的 MIC 比红霉素、阿 奇霉素和克拉霉素均大于 16 倍；化合物 A4 和 A8 对混和型耐药肺炎链球菌表现 出抗菌活性，MIC 为 1.0g/mL，抗菌活性比红霉素、阿奇霉素和克拉霉素均
14、大 于 64 倍。 （3）B 系列化合物抗菌活性较差，但部分化合物也表现出一定的抗耐 药菌活性，为进一步结构修饰提供了依据。 根据目标化合物的结构及抗菌活 性，对构效关系总结如下：（1）大环内酯母核是产生抗敏感菌活性的必须结构， 在 C-4”位引入氨基甲酸酯侧链，可保持抗敏感菌活性；侧链长度对活性影响 不显著，但随着侧链的延长，抗耐药活性有增长的趋势；当 C-4”位氨基甲酸 酯侧链为芳基侧链时，抗 M 型耐药菌活性良好。 （2）在大环内酯 C-4”位引入 氨基甲酸酯侧链，并同时在 C-11，C-12 位引入碳酸酯环时，可保持抗敏感菌活 性；当 C-4”位氨基甲酸酯侧链为芳基侧链时，抗 M 型耐
15、药菌活性良好。 大环内酯类抗生素在临床上应用广泛，主要用于呼吸道感染和皮肤软组织感染 的治疗。但是，随着抗生素的广泛使用，尤其是滥用，许多细菌对大环内酯抗 生素的产生了耐药性，这给临床治疗带来了极大困难。因此，开发新的抗耐药 菌大环内酯类抗生素已成为当前药物研究的热点。 抗菌机制研究表明：大环 内酯抗生素的作用靶点位于 50S 亚基肽通道的出口处，紧邻肽酰转移酶中心。 当大环内酯抗生素与靶点结合时，会堵塞肽通道，抑制细菌蛋白质的合成，从 而产生抗菌作用。细菌可通过多种机制对大环内酯产生耐药性，其主要机制为 靶点修饰：耐药菌携带的 erm 基因表达时会产生甲基化转移酶，可对 A2058 进 行甲
16、基化，从而导致细菌产生 MLSB 型耐药。因此，基于新靶点设计合成抗耐药 菌大环内酯抗生素，是解决细菌耐药性的一条重要途径。 针对大环内酯和酮 内酯抗生素存在的缺陷，以细菌核糖体 50S 亚基 23S rRNA V 区的核苷酸为第二 靶点，设计合成新型抗耐药菌大环内酯抗生素，以便解决耐药菌对大环内酯抗 生素的耐药性问题。根据上述设计思想，本论文选择具有强大抗菌活性和优异 药代动力学性质的阿奇霉素为先导化合物，通过对 C-4”和 C-3 位点进行结构 修饰，设计合成了一系列新颖的十五元大环内酯衍生物。通过 MS、IR、1H NMR 等方法，确定了化合物的结构，建立了一系列化合物的合成路线，优化了合成工艺，其反应条件温和，后处理简便，收率高。 本文采用二倍稀释法对目标 化合物进行了体外抗菌活性测定。抗菌活性如下：（1）抗敏感菌活性：部分目 标化合物表现出一定的抗敏感会黄色葡萄球菌和肺炎链球菌活性，其中化合物 A5 和 A7 的抗金黄色葡萄球敏感菌株活性最优（MIC=0.25g/mL） ，但
