《质子泵抑制剂的临床应用与药学监护--吴薇》由会员分享，可在线阅读，更多相关《质子泵抑制剂的临床应用与药学监护--吴薇（94页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、质子泵抑制剂的临床应用与药学监护复旦大学附属中山医院吴 薇2主要内容质子泵抑制剂简介 质子泵抑制剂的临床应用 质子泵抑制剂的用药监护3什么是质子泵抑制剂质子泵抑制剂（proton-pump inhibitons, PPIs）能够特异性和非竞 争性的作用于H+/K+-ATP酶，是目前治疗 酸相关消化系统疾病的主要药物。4壁细胞：盐酸主细胞：胃蛋白酶原颈粘液细胞：粘液粘液细胞：粘液，HCO3-, 胃蛋白酶原G细胞：促胃泌素56质子泵抑制剂为“前体药”,需要在酸性 环境中活化，这类制剂由血进入壁细胞，由于 它们的弱碱性而在壁细胞的分泌小管中聚积， 活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（K+-H+- AT
2、P酶），使其失去活性，阻断胃酸分泌的最 后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有 很强的抑制作用 7常用的几种质子泵抑制剂第一代v奥美拉唑 v兰索拉唑 v泮托拉唑第二代v雷贝拉唑 v埃索美拉唑8质子泵抑制剂的药理作用1.抑制胃酸奥美拉唑20-40mg/d兰索拉唑30mg/d泮托拉唑40mg/d雷贝拉唑10mg/d埃索美拉唑20-40mg/d 服药一周均可抑制24小时胃酸量的90%9不同药物的抑酸能力v抗酸药胃内PH大于4时间仅为4小时 vH2受体拮抗剂胃内PH大于4时间为8小时 v质子泵抑制剂胃内PH大于4时间为18小时102.抗幽门螺杆菌（HP）作用v直接杀菌作用 v通过提高胃内PH而抑制H
3、P的尿素酶分泌， 破坏了细菌的生长环境 v提高胃内抗生素浓度113.保护胃黏膜v逆转HP抑制细胞生长的作用 v直接和中性粒细胞结合，抑制其释放氧 自由基产物 v兰索拉唑可以增加胃粘膜二氧化碳的排 泌作用12质子泵抑制剂的药动学奥美拉唑兰索拉唑泮托拉 唑雷贝拉 唑埃索美拉唑血浆半衰期（h ）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3达峰时间（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（% ）35/6085775264/89食物与生物利 用度延迟吸收 总量无影响延迟吸收 总量无影响无影响无影响减小蛋白结合率（% ）95979894.8- 97.597主要代谢途径CYP2C19CYP3A4CY
4、P2C1 9CYP3A4( N/A)CYP3A4（代谢比率）(R87%,S40% )(R56.6%,S8 1%)(N/A)CYP2C19 (N/A)(57%)次要代谢途径CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19（代谢比率）(R12.5%,S5 7%)(R40.4%,S1 3%)(N/A)(N/A)（40%）肾清除（%）72-8013-1480908013CYP2C19基因多态性对代谢的影响参数奥美拉唑 (EMS:PMS)兰索拉唑 (EMS:PMS)泮托拉唑 (EMS:PMS)雷贝拉唑 (EMS:PMS)埃索美拉唑 (EMS:PMS)T1/21.0:3.51.0:2.51.0:4
5、.91.0:1.8N/ACL15.3:1.06.1:1.06.2:1.02.2:1.0N/AAUC1.0:6.31.0:4.71.0:6.01.0:1.81.0:1.4Cmax1.0:3.11.0:2.41.0:1.71.0:0.971.0:1.214奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑妊娠期用药CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止 哺乳儿童无临床资料 ，婴幼儿禁 用不推荐使用无临床资料不推荐使用无临床资料老年人慎用慎用无需调整无需调整无需调整肾功能异常严重者禁用无需调整 15mg/日无需调整 40mg/日无需调整严重者慎用肝功能异常严重者慎用 ，必要时剂 量减半严重者慎用 15mg/日
6、严重者慎用 40mg/隔日严重者慎用慎用，严重 者日剂量 20mg15第一代PPI的不足之处起效慢 药动学的个体差异 明显的药物相互作用16第二代PPI的优势雷贝拉唑 PKa值高，起效快，作用持久 较少依赖细胞色素P4502C19酶代谢17埃索美拉唑 是奥美拉唑的S异构体 代谢由CYP3A4介导 首过代谢率更低 抑酸强，持久 个体差异小18质子泵抑制剂的不良反应头痛 腹泻、 恶心、 呕吐、 肌痛、 皮疹等19质子泵抑制剂的药物相互作用1.抑制胃酸分泌，胃内PH值发生改变，影响 其他药物吸收2.主要通过肝药酶P450代谢，影响其他药物 的代谢20质子泵抑制剂的临床应用v胃食管返流病 v消化性溃疡
7、 v根除幽门螺杆菌治疗 v上消化道出血 v其他均与胃酸相关21胃食管反流病胃食管反流病（GERD）是指胃十二指肠内容 物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可引 起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以外的 组织损害。22胃食管反流病胃酸大量异位23胃食管反流病的诊断1.有明显的反酸、烧心反流症状，内镜下有反流性食管炎 的表现，并排除其他病因的食管炎。 2.有明显的反酸、烧心反流症状，虽无反流性食管炎的内 镜诊断依据，但24小时食管PH监测提示胃食管反流或用 质子泵抑制剂试验性治疗（标准剂量PPI，每天2次，连 服7天）疗效显著者。对于症状不典型患者应需结合内镜检查、24小时食管 PH监测和质子
8、泵抑制剂试验性治疗结果进行综合分析做 出诊断。24非糜烂性反流病( non-erosive reflux disease, NERD) 、 糜烂性食管炎( erosive esophagitis,EE) Barrett 食管(Barretts esophagus,BE)2526胃食管反流病的治疗目标减轻或消除胃食管反流的症状 预防和治疗重要并发症 防止胃食管反流的复发27胃食管反流病的治疗1.生活方式改变2.药物治疗抑制胃酸分泌是目前治疗GERD 的基本方法。抑 制胃酸的药物包括H2 受体拮抗剂(H2RA) 和PPI 等 。促动力药物治疗: 在GERD 的治疗中, 促动力药可 作为抑酸药物治疗
9、的辅助用药。3.手术和内镜治疗中国胃食管反流病共识意见（2007，7,西安）28初始治疗 PPI在疗效和症状缓解速度上的优势, 治疗EE 应 首选标准剂量的PPI。部分患者症状控制不满意时可 加大剂量。对于NERD 患者, 应用PPI 治疗的时限尚未明确, 但已有研究资料显示其疗程应大于4 周。GERD 的食管外症状, 如反流性咽喉炎等, 应用 PPI 治疗对大部分患者有一定疗效。 维持治疗中国胃食管反流病共识意见（2007，7， 西安）29病例一患者，女性，45岁，工人。间断反酸，胃灼热半 年，伴吞咽疼痛。体格检查：一般情况尚可。 胃镜诊断：反流性食管炎。B超检查无异常。 既往身体健康。诊断
10、：反流性食管炎治疗：奥美拉唑20mg bid po 治疗一周后症状没有缓解30患者疗效不佳的原因是什么？医生的想法 抑酸不充分 存在酸以外因素诱发 的症状; 症状不是反流引起的药师 用药方法 用药时间 药物代谢31病例二患者，男性，45岁，公司经理。患者反酸，烧心6个 月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异味液体流 入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服 用奥美拉唑20mg，早晚各1次，治疗一周，效果不佳，主 要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生，尤 其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟1包/天，每天晚餐时喝 啤酒1瓶。既往体健。无药物过敏史。辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎诊断：
11、反流性食管炎32治疗方案： 奥美拉唑肠溶片40mg bid po 法莫替丁20mg po qn33夜间酸突破（NAB）指应用质子泵抑制 剂（PPIs,一般指标准剂量）的患者在夜 间（2200 pm 0600 am）胃内pH 值低于4 且持续超过60 分钟的现象 34NAB的可能机制（1）PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活 的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激 活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱 。 （2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激 活的质子泵数量少，故PPI 的抑酸作用降低。 （3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用 （4）夜间迷走神
12、经兴奋性高，胃酸分泌增多。35NAB的影响因素1.CYP2C19 酶的基因多态性是NAB 发生的一个重要 原因，直接影响PPIs 的代谢，导致血药浓度的 变化 2.PPIs服用方式引起NAB 出现的时间不同 3.与幽门螺杆菌感染负相关夜间酸突破对胃食管反流病的影响机制和治疗.中国消化内镜杂志,2008,2(9-10)36调整给药方式是减少NAB 的方法之一。PPIs 只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态 时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs 必须 在餐前15 60 min服用才能理想控制胃酸。 若需要大剂量PPIs 时，应每日2 次服用，服用 时间在早餐和晚餐前37睡前加用H2RA。胃
13、内pH 4 的时间、时 间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键 因素。PPIs 的给药方式根据其抑酸效果，由弱 至强可分为以下四种：PPI每日1 次；PPI 晨起 1 次，睡前加用H2RA；PPI 每日2 次；PPI 每 日2 次，睡前加用H2RA。38消化性溃疡消化性溃疡（peptic ulcer,PU）泛指胃肠道 粘膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成 的溃疡，可发生于食管，胃及十二指肠，也可发生 于胃-空肠吻合口附近，以及含有胃粘膜的Meckel 憩室内。因为胃溃疡（gastric ulcer,GU）和十二 指肠溃疡（duodenal ulcer，DU）最常见，故一般 所谓的消化
14、性溃疡是指GU和DU。 3940本病在全世界均常见，一般认为人群 中约有10在其一生中患过消化性溃疡病 。但在不同国家、不同地区，其发病率有 较大差异。本病可见于任何年龄，以2050岁居 多，男性多于女性(25：1)，临床上十 二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3 ：1。41消化性溃疡上腹痛是消化性溃疡的主要症状，但 部分患者可无症状，而以出血，穿孔等并 发症为首发症状。典型的周期性和节律性 上腹疼痛是诊断消化性溃疡的重要线索。 确诊需要依靠X线钡餐检查和（或）内镜检 查。内镜检查对于诊断消化性溃疡具有重 要作用，尤其是还可以用于活检及幽门螺 杆菌检查。4243AO无溃疡溃疡aabb消化性溃疡
15、病因攻击性因子防御性因子酸和蛋白酶分泌 壁细胞聚集 黏膜外伤 幽门螺杆菌、NSAIDs 自由基 炎症黏膜屏障 黏液 黏膜血流 前列腺素（PG)酸分泌过多或相对过多44消化性溃疡的治疗目标消除病因 解除症状 促进愈合 预防复发及防治并发症 45消化性溃疡的治疗一般治疗 抑酸治疗抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主 要措施。PPI是首选药物。 抗幽门螺杆菌治疗 其他药物治疗-胃黏膜保护剂消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008，黄山)46胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如果抑制胃 酸分泌，使胃内pH值升高3，每天维持1820 h，则可 使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合。消化性溃疡病
16、治疗通常采用标准剂量的PPI，每日1 次，早餐前半小时服药。治疗十二指肠溃疡疗程为4周， 胃溃疡为68周，通常内镜下溃疡愈合率均在90以上 。新一代的PPI抑酸作用更强，缓解腹痛等症状更为迅 速。消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008，黄山)47十二指肠球部溃疡十二指肠球部溃疡胃溃疡胃溃疡H. pylori NSAID Cancer Other92%92%70%70%5%1% 2% 25%3%2%4849幽门螺杆菌依靠毒力因子的作用，在胃黏膜 上皮定植，诱发局部炎性反应和免疫反应，损害 黏膜的防御修复机制，同时也可通过侵袭因素的 增强而致病。定植因子 尿素酶、鞭毛与螺旋形、黏附与粘附素 致病因子 尿素酶、空泡毒素、细胞毒素相关蛋白 、热休克蛋白、脂多糖50H. Pylori 根除适应症消化性溃疡 早期胃癌术后 胃MALT淋巴瘤 慢性胃炎伴胃黏膜萎缩，糜烂第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告（2007）51根除幽门螺杆菌的一线方案1.PPI/ RBC(标准剂量) + A(1. 0 g) + C(
