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1、铂类金属配合物抗癌药物近代无机与实验方法课程演示文稿20世纪60年代，美国密执安州立大学教授在研 究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现顺铂 有抗癌活性，并通过临床验证，顺铂对多种肿 瘤均有良好的治疗效果，从而开辟了金属铂络 合物抗癌作用研究的新领域.铂类抗癌药物发展进程第一代铂类铂类 抗癌药药物顺铂顺铂第二代铂类抗癌药物卡铂第三代铂类抗癌药物奥沙利铂奈达铂第四代铂类抗癌药物 （未进入临床）双环铂第一代铂类抗癌药一顺铂【顺-二氯二氨合铂()】，缩写为 DDP或CDDP（）。顺铂治疗睾丸癌和卵巢癌的效果很好 ，也可以用来治疗膀胱、颈部、头 部、脖子、食管的癌症以及小细胞肺 癌.另外它还可以和依托泊
2、苷、博来霉 素、阿霉素以及5-氟尿嘧啶合用来治 疗头部、颈部的癌症以及胃癌.顺铂顺铂 抗癌药物的特点是: 1抗癌作用强，抗癌活性高； 2毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍; 3与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利于临床的联合用药;具 有较广的抗癌谱.顺铂 抗癌药物的缺点是： 1严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经 毒性。 2对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠 癌等; 3易产生耐药性； 4水溶性小，在体内不易代谢； 5须注射给药 。为了克服顺铂在临床上的缺点（主要指顺铂的毒性和水 溶代谢问题），人们研制了第2代铂类抗癌药一卡铂。卡铂的特点有： 1化学稳定性好，水中溶
3、解度是顺铂的16倍; 2毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制； 3作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于一些癌症的 治疗; 4与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药 物联合使用。从上面的特点可以看出：卡铂毒副作用小，疗效却与 顺铂差不多。第二代铂类抗癌药一卡铂【顺式1， 1 环丁烷二 酸二氨合铂()】，缩写为CBP。第三代铂类抗癌药一奥沙利铂，奈达铂虽然顺铂和卡铂在临床上对治疗多种肿瘤起了 很大的作用，但是一些肿瘤如结肠直肠癌和非 小细胞肺癌对顺铂有天生的耐药性，而其他癌 症如卵巢癌或小细胞肺癌在初期治疗后也对顺 铂产生后天耐药性，因而它们的使用具有一定 的局限性.因此研制第3代铂抗
4、癌药物的关键标 准是要克服顺铂和卡铂的交叉耐药性，提高其 药效，降低其毒副作用。奥沙利铂，奈达铂奥沙利铂【反式-l-1，2-环己烷二胺合铂】，缩写为l-OHP。是 第一个明显对结肠癌有效以及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的 铂类抗肿瘤药物，对治疗中晚期（直）肠癌有很好的疗效。其 水溶性高、毒性低、抗癌谱广，与顺铂和卡铂耐药性交叉度 低。奈达铂【顺式-乙醇酸-二胺合铂()】，缩写CDGP，可用于治 疗头颈部肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、治 宫颈癌等。其毒性谱与顺铂不同，剂量限制性毒性为骨髓抑制 导致血小板减少，骨髓抑制的发生率为80，血液毒性比顺铂 高肾毒性和胃肠道副反应有所下降。双环
5、铂是铂类药物的第四代产品，能区别是正常细胞还是发生 癌变的细胞，似“巡航导弹“一样，在人体内高度选择性杀死癌 细胞，而不伤害正常的组织， 副作用是顺铂的二十二分之一。双环铂注射剂是一种铂络合物，是根据癌细胞DNA和RNA空间 构型的异常改变这一性能，设计出特殊分子结构。这种药物分 子有一个特异的笼状分子结构，这个分子笼子在体内一直保持 稳定的结构，只有遇到癌细胞时，由于癌细胞外露硷基的引发 ，笼子开关才被打开，释放出药物分子中的有效组分与之络合 或整合，异常DNA和RNA被切割和阻隔，它就失去了复制癌细 胞的功能，从而杀死癌细胞,从根本上解决癌细胞的发展、扩散 问题。而这种带“开关”的笼状结构
6、分子遇到人体正常DNA和 RNA，开关紧闭。第四代铂类抗癌药一双环铂双环铂“双环铂”在管忠震教授主持下， 由中山大学肿瘤防 治中心一一国家抗肿瘤药物临床试验研究中心完成了I 期临床，证明本品安全性良好,其胃肠道反应及肾毒性 低于顺铂，其血液毒性低于卡铂。蛋白结合率低,双环 铂注射人体内后，90%药物以游离形式存在消除半衰期 长。双环铂有可能取代同类抗癌药的地位。该项目目前 二期临床试验已经接近尾声，初步统计有效率达58.4% ，比目前国际上同类药物有效率高出25%。目前“双环 铂”已准备进入期临床。“双环铂”列入国家 “863”计划的原始创新I类抗癌新药。金属铂的配位理论从金属铂原子到金属铂离
7、子()，外层电子结 构由5d96s1变为5d8后，有6s空穴和5d成单电子 ，而DNA分子中N原子有孤对电子，此孤对电 子正好与金属铂离子的空穴轨道配位，形成稳 定的络合物.顺铂与癌细胞DNA分子内的鸟嘌吟 和腺嘌吟（主要是鸟嘌呤）的N7原子络合，形 成链内或链间化合物（主要是链内化合物） ， 从而阻止癌细胞DNA的复制.顺铂的作用靶点顺铂攻击的主要靶点是DNA，它与细胞核内基 因DNA的结合决定了其抗癌活性，并且这种结 合会干扰正常DNA复制，最终引起癌细胞死 亡。然而，由于缺乏组蛋白的线粒体DNA与顺铂形 成大量络合物，使线粒体不能完成核苷酸切除 修复，即移去顺铂DNA络合物 ，所以线粒体
8、 DNA也许是顺铂重要的药理靶点之一.铂类抗癌药的耐药性及毒性顺铂与非DNA靶点的结合 非DNA靶点包括细胞膜的磷 脂和磷脂丝氨酸，以及细胞质里的许多具有微亲核部分 的细胞结构，如细胞骨架的微菌丝、含硫醇醚肽、蛋白 质及RNA，然而，顺铂最重要的非DNA靶点可能是三 肽谷氨酸，它在细胞里的浓度高，三肽谷氨酸和其他的 硫醇醚生物分子（如金属硫因）很快和铂络合，这种络 合是产生耐药性和毒性的主要原因;另一方面，通过结 合半胱酰胺、蛋氨酸残基的硫原子和组氨酸残基的氮原 子，顺铂可能影响酶和其他蛋白质的活性，由此引起功 能蛋白质的损害，也可能有助于顺铂细胞毒素的生化机 制.奥沙利铂的作用机理与顺铂相似，卡铂的作用机理仍在 争议中。
